滤泡性淋巴瘤基础知识（转自丁香园）

Jalksoni · 发表于 2014-4-16 16:54:58

原帖 by 淋巴刘
http://www.dxy.cn/bbs/topic/10552854

一下文章发表于2007年，我觉得是比较全面和通俗的关于滤泡性淋巴瘤的介绍。

概述：
1832年Thomas Hodgkin首先对淋巴瘤进行描述，后来这一疾病被命名为霍奇金病（霍奇金淋巴瘤）。直到1950年加拿大的Vera Peters医生才报道了应用放射线成功地治疗了霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤以外的淋巴瘤被称为非霍奇金淋巴瘤，有30多个类型。非霍奇金淋巴瘤大体上可以分为两类：侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。侵袭性淋巴瘤进展比较快，而惰性淋巴瘤进展缓慢，临床症状不明显，就诊时多为进展期病变，常表现为缓解与复发反反复复，但生存期比较长。在WHO分类方案中，惰性淋巴瘤主要包括滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤（包括粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤）。关于滤泡性淋巴瘤的第一次描述见于1925年，是目前西方最常见的惰性淋巴瘤类型，约占全部惰性淋巴瘤的50-70%。惰性淋巴瘤可以发生转型，成为侵袭性的淋巴瘤。
传统的观点认为滤泡性淋巴瘤是不能治愈的。并且人们观察到，对于一些惰性淋巴瘤患者，在诊断后并不立即给予治疗，与那些立即就进行治疗的患者相比，两者的生存情况是一样的。基于上述情况，许多临床医生接受了“观察等待”的治疗策略：新诊断的滤泡性淋巴瘤患者如果没有治疗的指征，暂不给予治疗，直到疾病或症状进展[1]。
最近利妥昔单抗和氟达拉滨等新药的出现，使滤泡性淋巴瘤的治疗出现了改观，患者的无进展生存和总生存获得了明显的提高。利妥昔单抗在滤泡性淋巴瘤诱导治疗或维持治疗中的疗效引人注目。另外放射免疫治疗也能有效的延长滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存，目前正在III期临床与美罗华进行比较。氟达拉滨也可以改善患者的总生存。目前，初治、需要治疗的进展期滤泡性淋巴瘤患者，其标准治疗已经由过去的单纯化疗转变为化疗和利妥昔单抗的联合治疗。

惰性淋巴瘤疗效的不断提高及其治愈可能性的探讨：

M.D. Anderson进行的一系列试验性研究代表了惰性淋巴瘤治疗的进步，这些研究中应用的治疗方案包括1972-1982年应用的CHOP-Bleo、1982-1988年应用的CHOP-Bleo加干扰素维持治疗、1988-1992年应用的ATT方案（CHOP-Bleo、ESHAP、 NOPP）加干扰素维持治疗、1992-1997年的ATT方案和FND方案加干扰素维持治疗方案、1997-2002年进行的FND联合美罗华（FND-R）或FND和美罗华序贯（FND→R）的治疗方案[2]。生存曲线显示，在这30年间IV期滤泡性淋巴瘤患者的总生存有逐渐的提高，比如70年代应用的CHOP-Bleo方案，其5年总生存率大约是65%，而目前应用的FND+R方案，其5年预期的总生存率高达90%。上述在总生存方面取得的进步不仅限于M.D. Anderson治疗的患者，SWOG在1974-2004年间滤泡性淋巴瘤中进行的两个试验中也观察到了类似的趋势，比如70年代应用的CHOP方案取得了69%的4年总生存率，而在1998年到2000年间，应用CHOP方案之后给与单抗（利妥昔或131I-tositumomab），其4年总生存率高达91%。当然，患者的总生存可能会受到解救治疗方案的影响，因此无失败生存可以更准确的显示一线治疗在患者生存方面的优势。正如在总生存方面观察到的一样，在M.D. Anderson进行的上述5个临床研究显示出患者在无失败生存方面有逐渐的提高，其中以FND+R方案的疗效最好。

M.D. Anderson对采用CHOP-Bleo, CHOP-Bleo→IFN和ATT→IFN三种方案进行治疗的患者随访15年以上，在治疗后的前8年，每种方案的无失败生存曲线均显示出比较陡的斜率，之后达到一个平台，这表明IV的惰性淋巴瘤具有潜在治愈的可能，而滤泡淋巴瘤对化疗是敏感的，它们从理论上讲是应该能够治愈的。当然，在临床上这可能需要8年或更多的时间才能相对确定一个患者是否已经治愈。

回顾文献，第一个提示惰性淋巴瘤可以治愈的资料来源于M.D. Anderson对84例早期滤泡性淋巴瘤的分析。其中大多数的患者接受了COP（长春新碱、环磷酰胺、泼尼松）方案化疗和放疗。无事件生存曲线在治疗的前8年一直保持比较陡的斜率，在治疗的8年以后，出现了平台，只有一个患者在治疗后的13年出现复发。虽然在这项分析中仅包括早期病例，这一生存曲线斜率的变化第一次表明惰性淋巴瘤是一个潜在可治愈的疾病[3]。当然，在惰性淋巴瘤中观察到的偶尔的晚期复发是否就表明本病不能治愈，对此还需要重新考虑。惰性淋巴瘤的晚期复发既有可能是原来淋巴瘤的复发，也有可能是第二原发的淋巴瘤。

基于目前M.D. Anderson以及其他学者进行的研究，IV期的惰性淋巴瘤似乎是一个可以治愈的疾病，在治疗后的前8年不断复发，随口进入一个平台，无失败生存在40%左右。随着治疗手段的不断进步，本病的疗效也越来越好，使滤泡性淋巴瘤的自然病程得以改变，治愈应该是可能的。

新诊断的低度恶性非霍奇金淋巴瘤的治疗：

从治疗的角度考虑，滤泡性淋巴瘤分为非大包块、局限期病变（Ann Arbor分期的I–II期）和系统性/进展期病变（Ann Arbor分期的II期伴腹部大包块、III/IV期病变)。局限期滤泡性淋巴瘤患者约占全部患者的15%-30%，治疗主要是局部放疗，可以联合或不联合化疗；而II期伴腹部大包块以及III./IV的滤泡性淋巴瘤，目前还没有标准的治疗方案。无论是初始治疗还是复发后的治疗，NCCN都建议患者参加临床试验，这表明对于滤泡性淋巴瘤目前还缺乏一致的治疗意见。

关于进展期滤泡性淋巴瘤的治疗，有几个问题需要引起注意。首先，对于一些滤泡性淋巴瘤，主张“观察等待”的治疗策略，但是目前对此还有争议。另外，关于滤泡性淋巴瘤的临床试验因为在治疗指征方面存在不一致的地方，所以在解释和比较这些临床试验方面存在一定的困难。还有就是近年关于淋巴瘤的分类方案不断调整，单抗、核苷酸类似物、放射免疫治疗不断用于临床并成为一线治疗，这使得在解读原来的临床试验结果时需要特别的注意。
滤泡性淋巴瘤患者在选择初始治疗的时候，需要考虑几个重要因素。首先，需要评估短期和长期的目标，以此来确定治疗希望达到的结果，比如缓解、无进展时间、生存等。其次，需要考虑患者的年龄、健康状态和预期寿命，以确定其是否适合治疗。第三，除了FLIPI中的因素以外，还可以评估其他几个预后的指标，包括beta2-MG的水平、细胞增殖标记Ki-67的表达以及Bcl-2/IgH阳性的细胞，另外注意大包块往往预后不良，骨髓侵犯的范围也常和预后相关，比如放射免疫治疗的研究显示骨髓浸润范围大的患者往往治疗相关的毒性增加。此外在治疗中也需要考虑外周血淋巴细胞计数、病变侵犯的范围和疾病转化的危险。当然，在作出治疗决定时，还需要考虑患者的选择。

进展期低度恶性滤泡淋巴瘤的初始治疗选择包括：观察等待、利妥昔单抗、利妥昔单抗联合化疗和自体干细胞移植等。在2006年，NCCN指南第一次将放射免疫治疗放入滤泡性淋巴瘤的一线治疗选择之中。对于进展期低度恶性淋巴瘤，不同治疗方案之间其临床结果差异很大，比如，观察等待的治疗策略和利妥昔单抗治疗，与其他强烈的治疗方案相比，治疗并发症和治疗相关的死亡率均比较低，但是这些治疗方案的缓解率也比较低。总体上，权衡治疗的利弊，新的治疗方案，包括利妥昔单药化疗以及利妥昔单抗免疫化疗、放射免疫治疗等，在缓解率、治疗相关并发症和缓解持续时间方面更具有优势。

2006年，Friedberg等报道了NLCS (National Lymphocare Study)的一个分析结果。NLCS调查了在美国滤泡性淋巴瘤患者的初始治疗情况[4]，是此方面美国的第一个前瞻性观察研究，评估滤泡性淋巴瘤患者的初诊临床表现、预后、治疗和临床结果。在评估的1493例患者中，有51%的患者接受了利妥昔联合化疗作为一线治疗，有19%的患者采取了观察等待的资料策略，另有13%的患者接受了利妥昔单药治疗。这一数字在不同的医学中心之间变化不大。最常用的利妥昔联合化疗方案是R-CHOP。

1、利妥昔单药治疗的研究：
在滤泡性淋巴瘤的治疗中，利妥昔单药也有非常诱人的缓解率，其缓解期长，治疗相关的毒性低。Colombat等评价了49例初治、低肿瘤负荷患者利妥昔单药治疗的情况，其中大多数患者为FLIPI低危（占45%）或中危患者（占41%）[5]。利妥昔单抗每周用药一次，每次375mg/m2，连续用药4次，其总缓解率是80%（完全缓解率是49%，部分缓解率是31%），经过5年随访，总生存率是94%，无进展生存是28%。这一研究取得的5年总生存率高于既往接受传统方案化疗的FLIPI低危和中危患者的5年总生存率，表明利妥昔单抗实际上对患者的疾病产生了一定作用。

2、利妥昔与化疗的联合：
基于在滤泡性淋巴瘤中突出的临床疗效和安全性，利妥昔单抗与许多化疗联合用于滤泡性淋巴瘤的治疗，包括CHOP、CVP、FND等，这些方案获得了非常好的疗效，总反应率将近100%。
FND方案是惰性淋巴瘤治疗的一个里程碑。M.D. Anderson肿瘤中心的资料显示，在51例复发的惰性淋巴瘤患者中，FND方案可以获得47%的完全缓解率和47%的部分缓解率，表明在复发的患者中本方案具有很强的抗肿瘤活性[6]。进而在49例新诊断的惰性淋巴瘤患者中将本方案作为一线治疗进行评价，患者可以取得80%的完全缓解率和18%的部分缓解率。在治疗的第3、6、12个月时，分子缓解率分别是57%、74%和65%。而CHOP方案在滤泡性淋巴瘤中则很少取得分子水平的完全缓解[7]。
研究显示，利妥昔单抗与FND方案中的氟达拉滨具有协同作用，在FND方案中加入利妥昔可以进一步提高患者的疗效，但是FND与利妥昔联合用药和序贯用药到底哪个疗效更好？这可以通过M.D. Anderson的一系列研究得出结论：IV期的小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者随机接受利妥昔单抗与FND方案的联合用药(FND-R)或是FND方案与利妥昔单抗的序贯用药(FND→R)，定期进行PCR检测以评估分子水平的治疗反应。结果显示，FND-R组患者无论是在治疗后的6个月时还是12个月时，其分子缓解率均高于FND→R组患者（6个月时：89%vs60%，p＜0.01;12个月时：89%vs68%，p=0.01）。三年无失败生存率在FND-R组患者是76%，而FND→R患者则为60%。两个方案在无失败生存方面的区别，在滤泡性淋巴瘤患者中更为明显：接受FND-R方案的滤泡性淋巴瘤患者，其无事件生存率是84%，而FND→R组患者仅为59%[8]。上述临床试验的结果显示，在滤泡性淋巴瘤患者，FND-R方案的疗效要优于FND→R方案。

3、利妥昔维持治疗的研究：
3.1单纯化疗后的利妥昔单抗维持治疗：
利妥昔单抗在滤泡性淋巴瘤诱导治疗中诱人的疗效，使得人们开始研究其在维持治疗中的意义。ECOG的E1496研究比较了低度恶性淋巴瘤CVP方案诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗与观察之间的区别[9]，研究显示，两组患者的总生存率相似，但是接受利妥昔单抗维持治疗的患者，其无进展生存方面更具有优势（维持组4年的无进展生存为56%，而观察组则为33%）。需要注意的是，目前CVP方案很少单独用于滤性淋巴瘤的诱导治疗，所以对于这个试验中利妥昔单抗维持治疗的益处还需要进一步研究。
3.2免疫化疗后的利妥昔单抗维持治疗：
目前大多数的滤泡性淋巴瘤患者初始接受利妥昔与化疗联合的所谓免疫化疗，所以人们进一步评价了利妥昔免疫化疗诱导治疗后再采用利妥昔单抗维持治疗的意义。Ghielmini的研究显示，对标准利妥昔单抗诱导治疗有反应的滤泡性淋巴瘤患者，利妥昔单抗375mg/m2，每两周一次共四个周期的维持治疗与没有维持治疗（11.8个月）相比可以明显地延长患者的平均无事件生存时间（23.2个月）[10]。更长的维持治疗（每6个月输注4次，连续2年）也可以获得类似的疗效，患者平均的无进展生存时间是31.3个月，而没有维持治疗的患者是7.4个月[11]。但是，利妥昔单抗维持治疗和复发后再采用利妥昔单抗治疗，两者相比，患者的获益似乎是相近的，目前正在进行的RESORT III期临床试验试图确定上述哪个治疗策略对患者来说能获得更好的疗效[12]，在这个研究中初治的肿瘤负荷低的滤泡性淋巴瘤患者首先接受标准的利妥昔单抗诱导治疗，取得CR或PR的患者随机的接受利妥昔单抗的维持治疗（375mg/m2，每12周一个剂量），或在疾病进展后再采用利妥昔单抗治疗。与以前的维持治疗的临床试验相比，这两组患者只要不出现耐药（定义为6个月时没有取得CR或PR，或无进站时间短于6个月）就一直接受利妥昔单抗的治疗。还有目前正在进行的PRIMA (Primary Rituximab and Maintenance)研究旨在评估那些对初始利妥昔联合化疗（CVP、CHOP、FCM、MCP）的标准治疗有反应的高肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤患者中，利妥昔单抗维持治疗（每2周一个剂量，持续两年）的意义[13]，这些临床试验的结果或许可以指导我们利妥昔单抗维持治疗的选择。

Jalksoni · 发表于 2014-4-16 16:55:23

4、放射免疫治疗用于一线治疗：
放疗在局限期滤泡性淋巴瘤中的成功应用以及利妥昔单抗在进展期患者中的成功应用支持放射性同位素标记的CD20单抗在滤泡性淋巴瘤治疗中的应用。放射免疫治疗，指给患者系统性应用放射性同位素标记的单克隆抗体，以期通过放射线一定的穿透力实现对肿瘤更大范围的杀伤。常用的药物包括Bexxar（tositumomab，131I标记的单抗）和Zevalin（90Y标记的单克隆抗体），在复发和难治性的滤泡性淋巴瘤患者中已经显示了其安全性和有效性，患者总的反应率在50-80%，CR率为20-40%[14]。作为一线治疗，放射免疫治疗可能使患者治愈的机会更大，初始缓解的缓解期更长从而尽可能推迟必要的后继治疗，并且对于老年以及合并其他疾病不能耐受强烈治疗的患者可能是一个合理的选择。
4.1 131I-tositumomab在滤泡性淋巴瘤一线治疗中的应用：
131I-tositumomab是放射性同位素131I标记的CD20单克隆抗体。在一个II期临床试验中评估了76例初治的进展期滤泡性淋巴瘤患者131I-tositumomab单药的疗效，131I-tositumomab的给药方案是总共两个剂量，在一周内分开给予。患者的总反应率是95%，其中包括75%的完全缓解[15]，五年无进展生存和总生存分别为59%和89%。毒性是轻微的，没有患者发展成为MDS。可见在进展期的滤泡性淋巴瘤患者中，131I-tositumomab是一个安全和有效的方案。
4.2 131I-tositumomab在滤泡性淋巴瘤化疗后巩固/维持治疗中的应用：
在SWOG的S9911研究中，初治对6个疗程CHOP方案有反应的患者给予一个疗程（两个剂量）131I-tositumomab[16]。研究结果显示：CHOP方案的总反应率是98%，在131I-tositumomab治疗后总反应率虽然还是98%，但是CR率则由CHOP方案后的44%增加到131I-tositumomab后的72%。中位随访5.1年，无进展生存和总生存分别为67%和87%，这一研究结果支持在诱导治疗后采取31I-tositumo- mab维持治疗。氟达拉滨诱导治疗或CVP诱导治疗后采取131I-tositumomab维持治疗也得到了类似的结果，其中氟达拉滨组的总反应率和CR率分别为100%和86%，CVP组分别为100%和93%[17]。基于上述研究，人们进行了一项III期临床研究，即SWOG/CALGB 0016试验，对初治进展期滤泡性淋巴瘤经诱导化疗后以131I-tositumomab维持治疗和以利妥昔单抗维持治疗的疗效进行比较。

惰性淋巴瘤复发后的治疗：

虽然利妥昔联合化疗的方案使患者的无进展生存得到明显的提高，并且有可能使患者的总生存也得到提高，但是不幸的是，有40%-60%的患者最终复发，需要进一步的治疗。对于复发的惰性淋巴瘤，在制定治疗计划之前，需要仔细的询问病史并进行体格检查。病史方面需要注意患者的年龄、合并的其他疾病，需要回顾患者既往的治疗纪录，尤其注意阿霉素等药物的累积剂量。惰性淋巴瘤复发后需要再次活检以确定目前淋巴瘤的类型并除外向大细胞的转化。如果考虑要给与放射免疫治疗的话，需要进行骨髓活检并进行染色体分析。患者需要进行血常规、肾功能、肝功能和LDH的检查。需要进行胸、腹、盆腔的CT扫描或是进行PET扫描。

在进行临床、实验室和影像学评估之后，患者可以被分为两组：高危组和标危组。高危复发组包括以下指标：大肿块、有症状、无进展时间在6个月以内、转化、LDH升高；标危复发组包括以下指标：肿块体积小、没有症状、无进展时间长、没有发生转化、LDH正常。

1. 高危复发患者的治疗：
1.1 自体造血干细胞移植：
对于高危复发患者，如果患者的年龄小于75岁、没有明显的合并疾病的话，需要考虑接受解救性的化疗。如果患者能耐受解救性化疗，并且获得CR或PR，则需要进一步考虑自体干细胞移植。支持此种情况下进行移植的一个关键的临床研究是CUP试验（Chemotherapy, Unpurged or Purged)[18]，这个试验是在美罗华临床应用之前进行的，入组患者为年龄在65岁以下、既往没有接受过放疗的滤泡性淋巴瘤患者。共有140例患者入组，患者接受3个周期的化疗后进行再分期，对治疗有反应的患者随机进入单纯化疗组和干细胞移植组（干细胞净化或不净化）。患者的预处理方案是TBI/Cy。在140例患者中共有89例患者进行了下一步的随机分组，其中24例患者继续接受3周期的化疗后进入临床观察；另外有65例患者接受了自体干细胞移植，其中有33例进行了干细胞的净化，另外32例没有进行干细胞净化。在移植组，无论净化与否，患者的结果是类似的，因此移植组患者可以作为一个整体进行分析。研究结果显示，移植患者在无进展生存和总生存方面具有优势。干细胞净化对患者的无进展生存和总生存没有影响。这个研究发现，年轻、第一次复发的患者预后最好。
1.2异基因造血干细胞移植：
虽然异基因造血干细胞移植对这些患者来说是一个可以考虑的选择，但是与自体造血干细胞移植相比，异基因移植并没有在生存方面体现出优势。van Besian等报道的一项研究包括了904例接受移植的滤泡性淋巴瘤患者[19]，在这项研究中有19%的患者接受了异基因移植，14%的患者接受了净化的自体干细胞移植，67%的患者接受了未净化的自体干细胞移植。研究显示，三种治疗方案，其5年的治疗相关死亡率分别为30%、14%和8%，虽然5年复发率分别为21%、43%和58%，但是5年总生存率是类似的，分别为51%、62%和55%。
总之，对于年轻的患者，在复发的早期阶段，需要考虑进行干细胞移植。年龄比较大、既往多次治疗的患者，进行干细胞移植的效果不甚理想。目前并没有资料显示异基因移植在患者的生存方面具有优势。关于移植研究的焦点主要集中在干细胞采集前应用利妥昔单抗进行体内净化、以放射免疫代替全身照射。

2.标危复发患者的治疗：
对于标危复发的患者，供选择的治疗方案比较多，如果可以的话，患者需要考虑进入临床试验。除此以外，患者可以考虑接受以下的治疗方案，在选择治疗方案的时候，注意达到疗效最好、毒性最低。
2.1 放射免疫治疗在标危复发患者中的应用：
以Bexxar和Zevalin为代表的放射免疫治疗对于复发的惰性淋巴瘤患者来说是一个理想的治疗手段。对于非霍奇金淋巴瘤来说，放射免疫治疗是单药中药效最强的，治疗只需要一周的时间，可以在门诊进行，患者没有明显的恶心、呕吐或脱发生，治疗并不影响患者的工作和生活。唯一比较明显的副作用是可逆性的骨髓抑制，但是患者的耐受性好，且放射免疫治疗不产生粘膜炎。在复发患者中，放射免疫治疗可以获得80%的总反应率（其中有30%的CR率），有20%的患者可以长期缓解而不需要任何其他的治疗[20]。在对利妥昔耐药的患者中进行的研究显示，放射免疫治疗在75%的患者中可以产生抗肿瘤反应，但是与那些对利妥昔敏感的患者相比，反应的持续时间和无进展时间均比较短[21]。两个药物均可以获得持续一年以上的长期反应。目前的资料显示，放射免疫治疗后患者发生MDS的风险并没有增加。
只要临床有指征，RIT可以很安全的重复应用。Kaminsky等对首个剂量后复发的患者再次给与131I-tositumomab，他们发现这一治疗策略是安全的，并且有些患者在应用第二个剂量后可以获得更长的无进展生存时间[22]。目前正在进行I期临床试验显示，在患者的第一次治疗反应期给与第二个剂量的治疗是安全的[23]。目前已经明确，如果在患者反复治疗之后或有大病灶的情况下再给与RIT治疗，将限制RIT单药治疗的有效性。如果患者存在大病灶，则其获得长期缓解的机会会降低[24]。虽然在初始的研究中这些药物主要用于复发的患者中，但是目前认为，在微小残留病状态下或在复发的早期、病灶比较小的情况下用药可能疗效会更好并且患者的耐受性会更好。
2.2 标危复发患者的联合化疗：
对于不适合接受RIT治疗的患者，或RIT治疗后复发的患者，需要考虑接受化疗。如果患者没有明显心功能不全的证据，并且没有接受含蒽环类药物的化疗方案（或是阿霉素的累积剂量还没有达到上限），则可以考虑CHOP、EPOCH、FND等方案。铂类制剂比如卡铂、顺铂或奥沙利铂也有一定疗效，已有含铂类制剂的方案（DHAP、DICE、奥沙利波单药或与阿糖胞苷、地塞米松联合）用于复发滤泡性淋巴瘤治疗的报道。这些化疗方案也可以与美罗华联合。此外2-CDA和氟达拉滨联合或不联合其他药物的疗效和耐受性也可以考虑。
最近Van Oers等的一项研究显示，复发的惰性淋巴瘤患者在接受以利妥昔单抗为基础的化疗后，利妥昔单抗维持治疗具有重要的作用，作者在1998年-2004年间治疗了465例复发的滤泡性淋巴瘤患者，研究限制患者既往接受的治疗方案不能超过2个、既往没有使用过阿霉素、利妥昔单抗，也没有进行过移植。患者随机分组接受6个周期的CHOP方案或R-CHOP方案，对治疗有反应的患者随机进入观察组或利妥昔维持治疗组（利妥昔每3周一个剂量共持续2年）。在第二次随机分组后，患者的平均无进展生存在观察组是14.9个月，而在利妥昔维持治疗组则为51.5个月[25]。总生存分析也显示维持治疗组具有优势：观察组在3年时有77%的患者生存，而维持组则有85%的患者生存。这一研究显示，对于复发的滤泡性淋巴瘤患者，利妥昔与化疗联合的诱导治疗以及利妥昔单抗的维持治疗均能使患者获益。但是需要注意的是，对于目前大多数复发的患者来说，可能前期的诱导治疗中已经应用过利妥昔单抗了，患者复发时可能存在对利妥昔单抗耐药，将上述的研究结果应用于临床可能存在一定的难度。
2.3标危复发患者的其他治疗措施：
硼替佐咪属于蛋白酶体抑制剂，FDA已经批准用于复发的多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。在复发的惰性淋巴瘤中也有一定的疗效。
综上，对于复发的惰性淋巴瘤，有许多治疗方案可供选择。目前利妥昔单抗和RIT一般在疾病的早期即已应用，所以对这些药物产生耐药性的复发的患者，下一步的治疗难度就比较大了。虽然有多种药物可供选择，但是需要开发新的作用机制的药物用于临床。

目前用于惰性淋巴瘤治疗的一些新药：

除了利妥昔单抗以外，人们还开发出了其他的一些单抗，用于惰性淋巴瘤的治疗，这些单抗临床应用前景诱人，已经显示出单药的抗肿瘤活性，并且毒性在可以接受的范围内。

1、新的抗CD20抗体：
目前有一系列新的抗CD20单抗，他们在结构或来源上与利妥昔单抗有一定区别，目前正在临床试验中对其疗效进行评价。
1.1 ofatumumab单抗：
ofatumumab(HuMax-CD20)，是一个人IgG1抗体，针对CD20的另一个抗原决定簇，可以通过ADCC作用和CDC作用，实现对细胞的杀伤。在毒性、B细胞清除程度和半衰期方面与利妥昔单抗类似，但与利妥昔单抗相比，ofatumumab诱导凋亡的作用稍弱。在复发滤泡性淋巴瘤中可以获得63%的总反应率[26]。利妥昔治疗后的患者，仍旧可以获得64%的总反应率。
1.2 hA20单抗
hA20 (IMMU-106)是抗CD20单抗，体外研究显示，本药可以通过与利妥昔单抗类似的方式诱导细胞的凋亡并介导ADCC和CDC作用。最近报道的一个I/II临床试验显示hA20采取与利妥昔单抗类似的给药方式（每周一次，连续4周），在55例非霍奇金淋巴瘤中可以获得46%的总反应率和21%的完全缓解率[27]。

2、针对其他B细胞抗原的单抗：
2.1 Epratuzumab单抗
Epratuzumab是一个抗CD22单抗，可以介导ADCC，对多种类型淋巴瘤均有活性，除了脾脏以外，对其他正常组织影响比较小。在一个关于侵袭性淋巴瘤的I/II期临床试验中，epratuzumab单药可以取得15%的总反应率，对治疗有反应的患者，其中位无进展时间是35.0周[28]。
2.2 CMC-544
另外一个作用于CD22的单抗是CMC-544，不过在CD22单抗上偶联了细胞毒成分。最近正在进行的一项I期临床试验显示CMC-544对于复发和耐药的B细胞淋巴瘤具有活性，在滤泡性淋巴瘤中可以获得69%的总反应率（包括32%的CR），而在DLBCL中可以获得33%的总反应率（包括13%的CR）[29]。但是有90%的患者临床上出现可以控制的血小板减少，考虑到这个副作用，本药与其他化疗方案联合似乎存在一定的困难。
2.3 galiximab单抗
抗CD80单抗galiximab对于进展期的滤泡性淋巴瘤也具有一定的活性[30]。CD80是一个跨膜糖蛋白，主要功能是作为T细胞的辅助刺激分子，但是在一系列非霍奇金淋巴瘤的B细胞表面有表达，因此可以用于淋巴瘤的靶向治疗。在I期临床试验入组的37例滤泡性淋巴瘤患者中，galiximab获得了11%的总反应率，其中包括2例完全缓解和2例部分缓解，另有12例患者（34%）疾病保持稳定状态，有49%的患者肿瘤负荷降低。
2.4 SGN-40
另外一个表达于恶性B细胞表面的抗原是CD40，也是淋巴瘤治疗的一个靶点。SGN-40是一个具有抗肿瘤活性的抗CD40单抗[31]。I期临床试验的初步结果显示，本药对多种B细胞淋巴瘤均显示一定的抗肿瘤活性，复发的DLBCL中有38%的患者可以对治疗产生反应。没有观察到剂量限制性毒性以及4级毒性，最常见的1/2级不良反应是疲惫，有31%的患者可能发生。因此本药是安全、有效的，目前正在复发DLBCL中进行SGN-40单药的II期临床试验。

美罗华耐药的处理：

利妥昔单抗应用临床10年以来，造福了无数的患者。对于初治滤泡淋巴瘤患者，可以获得高达80%的总反应率。但是并不是所有的患者都对利妥昔单抗治疗有效，一些初始治疗有效的患者，最终也会发展成为对利妥昔单抗耐药，关于利妥昔单抗耐药的机制，目前还不太清楚，可能的原因包括肿瘤和宿主相关的因素。目前人们正在研究一些提高美罗华疗效或是克服美罗华耐药的措施，包括调节免疫系统、放射性同位素标记的抗CD20单克隆抗体、针对其他B细胞标记的新的单克隆抗体等等。这些药物与利妥昔单抗的疗效正在临床试验中进行比较。此外Bendamustine单药或与利妥昔单抗联合用于治疗惰性淋巴瘤，目前正在美国以及德国的临床试验中进行评价。

在利妥昔的治疗中加入其他的生物制剂，有可能克服利妥昔的耐药。Khan最近报道了利妥昔耐药的滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔联合白介素-2的疗效[32]。目前，人们正在进行利妥昔与一系列生物制剂，包括其他的免疫调节分子（干扰素、白介素-11和GM-CSF）、作为凋亡诱导剂的bcl-2反义核苷酸以及其他的单克隆抗体联合治疗的研究。此外，利妥昔可以与其他的单抗联合，目前见到报道的有利妥昔与抗CD22单抗的联合和利妥昔与抗CD80单抗galiximab的联合，认为在抗肿瘤方面有协同或相加作用。