造血与淋巴组织肿瘤分类中与EB病毒相关的淋巴瘤概述

安，释然

EB病毒（EBV）是人类疱疹病毒家族中的一员，于1964年首先从伯基特淋巴瘤（BL）中被分离出来。EBV感染率极高，据估计全世界90%以上的成年人均感染过。

EBV在儿童中原发感染通常是无症状的，然而在成年人或者青少年中，它与大约三分之一自限性传染性单核细胞增多症（IM）有关。EBV基因编码6种核抗原、3种潜伏细胞膜蛋白和2种编码的小RNA（EBERKEBER2），用原位杂交方法检测EBER灵敏性较高，故目前多采用该方法评估EBV感染阳性率。

EBV与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、某些类型的B细胞淋巴瘤、T细胞/NK细胞淋巴瘤密切相关。EBV潜伏感染的基因表达产物对淋巴瘤的发生起到了启动和（或）促进作用，并为EBV相关淋巴瘤免疫治疗提供了依据。文章主要介绍2008年版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类中与EBV相关的淋巴瘤。

1 EBV与霍奇金淋巴瘤（HL）

2008年版WHO分类中HL分为结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）和cHL两大类，后者又分为4个亚型：混合细胞型（MC）、结节硬化型（NS）、富于淋巴细胞型（LR）及淋巴细胞消减型（LD）。

EBV与HL的相关性早已被证实。目前认为EBV与NLPHL无关，而与cHL关系密切，且4个亚型中EBV感染率差异很大，MCHL和LDHL感染率较高，分别为75%和95%，主要见于老年人和艾滋病病毒（HIV）+患者。

相比之下，NSHL感染率则较低，为30%，而LRHL感染率几乎为零，有趣的是恰恰后两种cHL预后较好。研究表明，有IM病史和血清学EBV滴度高的患者发生HL的风险比普通人高4~6倍且EBV+患者通常预后较差。EBV+和EBV-患者治疗方案相同，大多数患者可长期缓解。然而少数EBV+患者易复发，预后差，致死率大于15%。

2 EBV与B细胞淋巴瘤

2.1 BL

BL是一种高度侵袭性B细胞淋巴瘤，为生发中心（GC）起源。根据流行病学和临床表现的不同，可分为三种亚型。

其中，地方性BL主要见于部分发展中国家儿童，下颌是其主要受累部位，EBV感染率几乎为100%；散发性BL可见于世界各地，儿童和年轻人均可罹患，EBV检出率为15%~20%；免疫缺陷相关性BL常与HIV感染有关，主要见于发达国家，EBV检出率为30%~40%。

EBV+和EBV-患者的治疗均很有效，然而目前没有采用针对EBV的特异性治疗。高强度、短周期、有/无CD20单克隆抗体的联合化疗方案可使85%的年轻患者达到缓解，但代价是产生了骨髓抑制毒性。

2.2 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%~40%。2008年版WHO分类中DLBCL还包括具有特殊临床和病理特点的4个亚组和8个亚型，其中多种类型与EBV相关。

2.2.1 老年人EBV+DLBCL

老年人EBV+ DLBCL是EBV相关性B细胞淋巴瘤中较常见的一种，病变呈侵袭性，主要见于无明显免疫缺陷的50岁以上老年人，中位年龄为70~75岁其主要临床表现为乳酸脱氢酶（LDH）升高及B症状，胃、肺、皮肤、胰腺等结外组织也可被侵犯。

镜下表现为异常的淋巴样细胞弥漫浸润并常伴有明显的凝固性坏死，也可见到CD30+的Hodgkin Reed-Stermberg（HRS）样巨细胞，因此有时需与HL鉴别。

EBV+是DLBCL预后不良的1个指标，但是目前治疗方案尚无差别。由于患者大多超过70岁，往往无法耐受化疗，因此针对EBV潜伏抗原的治疗可为的治疗。

2.2.2 原发中枢神经系统的DLBCL（PCNS-DLBCL）

PCNS-DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，主要发生在脑或眼部。HIV+免疫功能低下的PCNS-DLBCL患者，常有EBV的感染，EBV+和EBV-的PCNS-DLBCL形态学上无明显差别，但前者患者均为男性，免疫表型多为非GC来源％通常情况下，PCNS-DLBCL预后很差，5年生存率为20%-30%，而HIV+且合并EBV感染者则生存期更短。

目前，PCNS-DLBCL大多采用可以跨越血脑屏障的药物（如高剂量的甲氨蝶呤和阿胞糖苷）化疗，联合全脑放疗的巩固治疗。同时利妥昔单抗的使用可提高生存率。

2.2.3 淋巴瘤样肉芽肿病（LYG）

LYG是一种罕见的血管破坏性EBV驱动的B细胞淋巴增殖性疾病（LPD），主要侵及肺，还可累及皮肤、肾、肝、中枢神经系统等结外部位。

大多数患者可能均有一个EBV持续感染的病程。镜下常见许多非典型的EBV+B细胞，背景常常混杂多种细胞成分。LYG根据EBV+B细胞的数量分为3级（一级：<5个/高倍视野（HPF），二级：5~20个/HPF，三级：>20个/HPF）。

其预后主要取决于EBV感染B细胞的数量。坏死较常见，其程度与分级呈正相关。需要注意的是坏死组织较多时，RNA的保存欠佳，EBER检测EBV的结果可能不可靠，需加做其他的检测。

总体来说LYG预后差，然而，美国国立癌症研究所（NCI）研究确立的使用干扰素治疗低级别LYG，采用调整剂量的R-CHOP方案治疗高级别LYG的方法，可能患者来。

2.2.4 慢性炎性反应相关的DLBCL

慢性炎性反应相关的DLBCL常有慢性感染病史，最具代表性的是脓胸相关淋巴瘤（PAL），70%~100%的PAL与EBV感染有关。据报道，PAL主要见于日本，常侵犯体腔，有显著的性别倾向，男女发病比为12.3：1，患者常表现为胸背痛、咳嗽等。

在原发感染后，潜伏期为10~64年，通常胸腔可见巨大占位（>10cm），这有助于PAL和原发渗漏性淋巴瘤（PEL）的鉴另炉]。PAL的5年生存率仅为21%~26%。

2.2.5 PEL

PEL是一罕见类型的DLBCL，无实质肿块，常发生于艾滋病等免疫抑制的患者，年轻人或中年人多见，主要侵犯体腔，如心包腔、胸腔、腹腔等，大多数有EBV感染。

在大多数HIV+患者中，人类疱疹病毒-8（HHV-8）和EBV常一并被检出。PEL还可见于无免疫缺陷的患者，老年人多见，主要与HHV-8感染有关，且EBV常为阴性。

研究表明，HHV-8可能是PEL的驱动因素，而EBV可能仅起到辅因子的作用。目前尚无有效的治疗方案，总体生存率低，中位生存期<6个月，预后差。

2.2.6 浆母细胞性淋巴瘤（PBL）

PBL是一组罕见的异质性侵袭性B细胞淋巴瘤，经常发生于HIV+的免疫抑制患者及无免疫缺陷的老年人，多见于口腔，大多数EBV阳性。根据其形态特点、免疫化学标记和临床表现，可与普通型DLBCL相鉴别。

EBV相关的DLBCL亚型多与免疫功能低下有关，肿瘤细胞形态学上多具有浆细胞分化特点，呈非GC免疫表型，CDM可阳性，阴性时常表达CDS和CDU8，一般预后均较差，生存时短。

3 成熟T/NK细胞淋巴瘤

T/NK细胞淋巴瘤发病具有明显地域差异，亚洲国家较欧美发病率明显高，可达25%~30%，与B细胞淋巴瘤相比预后更差。

3.1 EBV相关的LPD（儿童）

3.1.1 种痘水疱样淋巴瘤

种痘水疱样淋巴瘤是一种罕见的EBV+克隆性皮肤T-LPD，多见于亚洲（日本、韩国、中国台湾）和拉丁美洲，主要见于儿童，也可见于青年人。以头面部和上肢皮肤的爆发性丘疹水疱为特征。该病采用化疗或放疗联合化疗，有效率为30%。但是预后较差，2年生存率为36%，主要死因是败血症、肝衰竭。

3.1.2 儿童系统性EBV+T-LPD

儿童系统性EBV+T-LPD是一种危及生命的全身系统性疾病，以EBV+细胞毒性T细胞表型为特征。该病儿童和青少年多见，常见于亚洲和拉丁美洲，主要发生于原发EBV急性感染或者慢性活动性EBV感染（CAEBV）的NK/T细胞淋巴瘤。

有CAEBV病史的儿童系统性EBV+T-LPD主要表达CD4，中位生存期为35个月。然而，原发EBV急性感染的儿童系统性EBV+T-LPD病情进展迅速，可出现多器官衰竭，快者可于数周或数天内死亡，中位生存期仅为7.1个月。

3.2 血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）

AITL是一种以全身性疾病为特征的T细胞淋巴瘤，占所有T-LPD的15%~20%,，主要见于老年人，平均年龄为65岁，临床主要表现为全身淋巴结肿大，同有伴有自身免疫疾病。

AITL起源于滤泡中心辅助T细胞，并伴有滤泡树突细胞和血管内皮细胞增生。瘤细胞共表达CD4、PD1、CXCL13，同时表达滤泡中心细胞标记CD10和bcl-6，大多数可检出EBER阳性细胞，但经双染证实阳性细胞为B免疫母细胞，而肿瘤性T细胞多为EBV-。

患者常有一定程度的免疫缺陷，目前还没有规范的治疗方案，由于频繁复发和高频率的机会性感染，经典T细胞淋巴瘤化疗方案效果不佳。

最近研究报道，由于B细胞在AITL免疫失调机制中所起作用，联合采用针对EBV+B细胞的靶向治疗（如利妥昔单抗、抗CDH单抗）可能会有好的疗效。

3.3 结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），发生有明显的地域差异，主要发生在男性，男女比例为2：1，中位发病年龄为53岁。

形态学中常见坏死并以血管壁破坏为特点，几乎90%以上病例都有EBV感染。其主要发生在上呼吸道，如鼻咽和鼻窦腔，也可发生在皮肤、胃肠道和睾丸等其他结外器官。

发生在鼻部的淋巴瘤，病变局限，临床表现差异较大，并有一些独特的基因型和表型特征，如NK细胞标志物CD56和细胞毒颗粒蛋白的表达及没有T细胞受体基因的重排等。

放疗或联合化疗是其主要治疗方法，结果比较理想，60%~87%的患者有效，5年生存率为40%~78%，但是复发率也很高，为17%~77%。另外，有研究表明扩大野放疗可以取得较好的局部控制率和期存率。

鼻外NK/T细胞淋巴瘤多表现为侵袭性，大多数患者出现B症状。化疗是其主要治疗方法，但效果不好，预后差，中位生存期仅为4.3个月。

3.4 侵袭性NK细胞淋巴瘤

通常发生于青少年和年轻人，平均年龄为39岁，与EBV感染关系密切，没有性别倾向。临床表现呈爆发式进程，病情恶劣者几个星期内死亡。

这种淋巴瘤与结外NK/T细胞淋巴瘤有许多相似之处，如EBV相关、亚洲多发等，但前者75%病例共表达CD16，后者CD16多为阴性，因此可以相区别。

大多数患者的肿瘤细胞中可发现克隆性EBV，因而认为EBV是该病的病因，但机制未明。本病罕见，目前无有效的治疗方法，多对治疗产生耐药性，预后极差，中位生存期仅为58d。

值得一提的是，NK细胞淋巴瘤几乎都与EBV感染有关，但2008年版WHO分类中的慢性NK细胞LPD则与EBV关系不大。

另外，外周T细胞淋巴瘤（非特指型）、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤中EBV的感染仅偶见报道，有待进一步的研究证实。

4 结语

EBV与多种类型的淋巴瘤有关，虽然EBV具体致病机制尚不清楚，但它在淋巴瘤的诊断和鉴别诊断中有重要价值，同时还与预后有一定关系，故常规淋巴瘤诊断及上述类型淋巴瘤鉴别诊断中加做EBER检测十分重要。

转自医脉通

杰森

EBV检查 和 EBER 都检查了 。
都是负的 。
   不知道以后会不会感染