本帖最后由 橙色雨丝 于 2017-9-10 16:09 编辑
目前，DA-EPOCH方案在淋巴瘤治疗上的应用越来越广泛。美国有一个FACEBOOK群，群里有一百多名淋巴瘤病友，全部都是原发纵隔弥漫大B或者纵隔灰区，另一个共同点就是他们都采用了DA-EPOCH方案，而且都获得了非常好的治疗效果，有的人已经缓解十几年了。此外，关于DA-EPOCH方案在非常棘手的双重打击淋巴瘤上取得较好效果的报道也越来越多，尽管提高总生存率上的证据的仍不够充分。在国内，因为种种原因，这个方案的使用率远低于国外，很多医院都没有实施这个方案的能力和经验。在此，介绍一下这个方案的原理和实施细则，希望对一些病友有所帮助。
（一）原理 DA-EPOCH有两个核心，第一个是DA，即dose adjustment（剂量调整），也就是说这不是一个静态的方案，而是一个动态的方案，要根据病人对这个方案的反应动态的调整药物的剂量；第二个核心当然就是EPOCH，包含五种药物：依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺和阿霉素，与CHOP相比，只是多了一个依托泊苷，与CHOEP相比，则完全没有区别，不同之处只是在于96小时连续滴注。下面分别介绍这两个核心的原理。
先说DA。淋巴瘤化疗中，一个基本的原则就是MTD，即maximum tolerated dose（最大可耐受剂量），也就是说在病人身体允许的情况下，尽可能把化疗药物的剂量用到极致，争取在最大程度上把肿瘤细胞杀死，同时不能把病人给毒死。但是，究竟什么剂量是最大可耐受剂量？一般来说，每个药物剂量的确定都是从经验数据得来的，适用于大部分人，但不是所有人。因为年龄、性别、肝肾功、先天基因等区别，同样单位体表面积计算出的剂量到了每个具体病人身体里，血清药物浓度会相差很大，这种差别甚至会超过一个数量级，即同样剂量的药物在不同病人体内形成的血清浓度可以相差十倍！这也部分解释了为什么同一个方案在同一个类型的淋巴瘤病人身上取得效果可以有显著的差别。
这个难题怎么破？如果每个疗程都去测量每个病人用的每一种药物的血清浓度的话，既麻烦也不现实，必须找到一个替代物，用来衡量和评估剂量是否用到了极致，这个替代物，就是中性粒细胞计数。因为大部分化疗药物都具有骨髓抑制的副作用，而且主要体现在中性粒细胞的降低上，所以中性粒细胞计数是一个很合适的proxy（替代物）。在DA-EPOCH方案中，DA大致的做法就是：密切跟踪病人的血象，如果在预防性注射粒细胞集落因子的前提下，本疗程中性粒细胞计数最低值大于0.5，那么下一个疗程将剂量提升20%；如果一到两次测量都低于0.5，下一个疗程维持相同剂量；如果连续三次测量都低于0.5，下一个疗程将剂量降低20%。通过这样做，我们基本上可以认为病人所接受的，是他最大可以耐受的化疗剂量，不能再高了，当然也不能再低。
DA的问题说清楚了，我们再来看EPOCH。最初，在追求用化疗最大限度的杀死肿瘤细胞的时候，我们主要考虑的是两点：第一，dose intensity（剂量强度），即剂量用的越大越好；第二，dose density（剂量密度），即化疗疗程越密越好，也就是说每个疗程之间的间隔越短越好。但是，在实践中，却发现问题并不是这么简单。大部分的化疗药物，其生物半衰期并不是很长，一般也就是十几个小时到几十个小时，不管你用的剂量多大，用的多么频繁，没几天就都被人体代谢分解或者清除了，并不能形成一个持续的，低水平但是仍然有效的剂量浓度。比较典型的是依托泊苷，人们发现在非小细胞肺癌中应用单次大剂量依托泊苷，其效果远不如多次、连续的低剂量注射。借鉴这个经验，终于有人为淋巴瘤设计了EPOCH方案，将CHOP中一次性注射的药物改为96小时连续滴注，并在已经接受过CHOP治疗但是复发的弥漫大B中做了试验，发现仅仅通过给药方式的改变，就能部分逆转对CHOP的耐药。在积累了足够的临床数据后，EPOCH成为了某些类型淋巴瘤的二线，甚至是一线可选方案。在联合美罗华后，R-EPOCH的效果更是有显著的提高，对于中高危的淋巴瘤，大有要和R-CHOP一争高下的趋势。
（二）实施 最早的关于DA-EPOCH的研究成果来自于Dunleavy K等人在2011年国际淋巴瘤大会（ICML 2011）上的报告。报告说将DA-EPOCH-B应用于伯基特淋巴瘤和c-Myc阳性的弥漫大B取得了很好的效果，其中的B是硼替佐米（万珂）。之后，世界上各医疗中心分别就这个方案进行了进一步的研究和改良，现在基本上做的都是DA-EPOCH-R，即美罗华联合化疗，在具体的实施上大同小异，大致的方法如下：
第一天：美罗华 375mg/m2 第一天到第四天：完成美罗华注射后，依托泊苷、长春新碱和阿霉素96小时连续滴注，其中：依托泊苷50mg/m2/天；长春新碱0.4mg/m2/天；阿霉素10mg/m2/天 第五天：环磷酰胺 750mg/m2 第一天到第五天：泼尼松 60mg/m2/天 从第六天开始，每天皮下注射粒细胞集落刺激因子（5mcg/kg/天），直到绝对粒细胞计数最低值超过5x10的九次方。
以21天为一个周期，一般重复六个周期。下一疗程的剂量调整依据血象跟踪的情况进行，向上调整剂量时仅对依托泊苷、阿霉素和环磷酰胺实施，因为长春新碱是细胞周期特异性药物，仅对处于M期即有丝分裂期的细胞有效，在达到一定剂量后再增加剂量不增加效果，只增加副作用。另外阿霉素的剂量调整需要综合考虑终身累计剂量。
（三）应用 什么情况下适合用DA-EPOCH-R？目前，大致有如下几种情况： 1. 纵隔原发弥漫大B 并不能说DA-EPOCH-R就一定优于R-CHOP，只能说有较多的临床证据证明用前者获得的完全缓解率更高，从而使得一部分人不再需要联合放疗巩固；但是对纵隔灰区淋巴瘤来说，DA-EPOCH-R明显优于R-CHOP； 2．双重打击弥漫大B 应该说DA-EPOCH-R与其它高强度方案例如R-HyperCVAD相比完全缓解率是基本相当的，但是有证据表明前者获得的缓解程度更深，无进展生存期更长，但是在总生存期上是否会有明显差别还不清楚； 3. 伯基特淋巴瘤 和上面一样，DA-EPOCH-R加鞘注预防的效果与R-HyperCVAD相似，但是毒性比后者要低，对于年龄偏大或者不能耐受高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的患者来说不失是一个很好的选择； 4. 高侵袭性的弥漫大B 具有c-Myc高表达的弥漫大B通常侵袭性很强，用R-CHOP方案可能偏弱，有较多的临床证据显示DA-EPOCH-R对这一类淋巴瘤效果更好。
另外，对于一些复发难治的淋巴瘤，DA-EPOCH也是可选方案之一。DA-EPOCH是否可以和除美罗华之外的药物联合，比如来那度胺？我个人认为是不宜的。前面说过，曾经与万珂联合，那是因为万珂的毒性主要是外周神经毒性，而不是骨髓抑制，而来那度胺对中性粒和血小板的抑制作用还是不能忽视的。DA-EPOCH的精髓在于DA，即剂量调整。那么，由于来那度胺的使用，有可能使得其它药物剂量的调整成为一句空话，或者说由于来那度胺的使用，将不得不降低其它药物的剂量，病人到底会从中获益还是受损？在没有临床试验数据支持的情况下，这种理论上不大说得通的做法还是尽可能避免吧。
前面说DA-EPOCH方案在国内用的少，其实不完全是因为经验的问题，而是这个方案对病人、家属、医生和护士都是很大的考验，国人的体质也许不大能够承受更大的剂量，更主要的是实施这个方案所需要占用的医疗资源远远超过R-CHOP类的方案，在一床难求、医生护士整天忙的不可开交的医疗大环境下，如果有其它更简单易行的方案可用，为什么要给你单独开小灶？
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