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代问诊于2016年1月19日 Dana-Farber Cancer Institute 丹娜法伯癌症研究院 Arnold S Freedman, M.D.
病史 2015年7月29日套细胞淋巴瘤，Ⅳ期，IPI 1分，低危型 2015年5月发现右侧颈部淋巴结肿物，3*2cm。 2015年7月29日出现鼻塞，就诊于华西医院行鼻咽部肿物穿刺活检，病理诊断:<鼻咽部>小活检，少量碎组织，查见非霍奇金淋巴瘤浸润，系套细胞淋巴瘤，惰性。 2015年8月12日，解放军总院再次行鼻咽部肿物活检，诊断：（鼻咽部）病变符合套细胞淋巴瘤。 2015年8月17日，北京友谊医院病理科周小鸽教授会诊，确诊非霍奇金套细胞淋巴瘤. 2015年8月18日行PET/CT检查提示：1.右侧咽隐窝软组织代谢增高，结合病理考虑为淋巴瘤改变。2.口咽部软组织增厚代谢增高，双侧颈部，腋下，肺门，纵隔，心隔角旁及双侧腹股沟多个淋巴结，部分代谢增高，以上不能排除淋巴瘤改变，建议密切随诊观察。3.左侧筛窦炎症4.双肺上叶肺气肿；右下肺少许纤维化灶。 2015年8月26日，骨髓穿刺活检报告：骨髓增生减低，G/E= 3.4：诊断意见：多考虑淋巴瘤骨髓受累。 2015年8月19日骨髓穿刺，涂片显示骨髓累及，流式免疫分型意见：B细胞克隆性疾病。染色体核型分析描述：46，xy 核型分析结果：46，xy［20］评估分期为4期，IPI 1分，低危。 2015年8月19日 行R-Hyper CAVD（美罗华600mg，d0,环磷酰胺400mg1/24h d1-4；表柔比星 100mg d4；长春地辛 2mg d4，11；地塞米松 20mg d1-4,d11-14），2015年9月6日出院 2015年9月23日 行R+MTX+AraC（美罗华:600mg,甲氨蝶呤 1.5g,阿糖胞苷 8g） 期间出现发热，粒缺，Ⅳ度骨髓抑制，双侧耳膜真菌感染穿孔，10月20日出院。 2015年10月29日行 R-Hyper CAVD方案。出现肺部感染。 2016年1月5日 PET/CT检查提示：淋巴瘤治疗后，与2015-08-18显像对比：1.双侧咽旁软组织代谢回复正常；2.右肺门新增异常高代谢结节，双肺新增多发小结节及斑片影，建议抗炎后密切复查。3.双肺门淋巴结高代谢，考虑反应性改变。4. 肝右叶钙化灶。 患者1月5日，免疫分型报告：B细胞表现未见异常，请结合临床及其他实验室检查。 2016年1月8日，骨髓穿刺活检报告意见：1.骨髓增生明显活跃；2.三系均增生；3. 可见个别幼稚淋巴细胞。 至2015年11月7日起，患者发现肺部真菌感染，开始使用两性霉素B，11天后肺部CT检查提示未好转，遂改用伏立康至今，尚未完全控制。 至2016年1月14日开始，患者拟继续接受R-Hyper CAVD方案化疗（剂量减少1/3），并加服用来那度胺口服10天。
疑问 1.患者第一次华西病理ki-67为5-15%，12天后再次活检相同部位，ki-67为70%，相同切片再次会诊友谊医院变为40%。请问患者应该是惰性套细胞还是侵袭性的套细胞？ 2．从最近检查结果看，患者的状态如何评估？ 3．患者R-Hyper CAVD方案，出现粒缺，肺部真菌感染控制困难，对于下一步治疗有何建议，可减少并发症及进一步巩固疗效？ 4. 近期NEJM发表了一篇关于套细胞的二期临床试验（Ruan J(1), Martin P, Shah B, Schuster SJ, Smith SM, Furman RR,Christos P, Rodriguez A, Svoboda J, Lewis J, Katz O, Coleman M, Leonard JP. Lenalidomideplus Rituximab as Initial Treatment for Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19):1835-1844.doi: 10.1056/NEJMoa1505237.），美罗华联合来那度胺，30个月总体反应率92%, CR 64%, 2年OS达到97%，PFS 85%，这个方案患者可以采用吗？ 5. 患者后续需要行自体干细胞移植吗？需要美罗华维持吗？
答复
1.可以通过一次独立病理会诊解决报告不一致的问题。可能活检材料本身存在不均匀性。患者的情况中，低IPI评分是支持其为低侵袭性的一点。我没有看到患者白细胞计数及LDH（乳酸脱氢酶）水平情况（有年龄及预估生活状态评分PS 0或1分），故我无法为患者计算套细胞淋巴瘤IPI评分（MIPI），但是我认为这个患者并非高侵袭性的套细胞淋巴瘤。 2.根据患者最近的检查报告显示，患者Hyper-CVAD方案化疗反应很好。我倾向评估CR完全缓解。 3. 患者的情况也说明了高强度的Hyper-CVAD方案的毒性作用。对于新诊断的套细胞淋巴瘤，有多种治疗选择，包括一些联合化疗如CHOP*+利妥昔单抗（R）或苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）或hyper-CVAD+利妥昔单抗（R）及自体干细胞移植巩固疗效。总体上来讲采用hyper-CVAD/R方案或化疗/R方案（如CHOP-R或BR）治疗，后续自体干细胞移植治疗，其疗效很接近。根据美国NCCN（国立综合癌症网络）的数据库分析，其无病生存期实际上非常接近。我们倾向于选择化疗免疫疗法后续自体干细胞移植，而非hyper-CVAD方案，原因在于hyper-CVAD方案的难度及毒性（特别是造血系统方面的毒性）。尽管自体干细胞移植（autoSCT）治疗不太可能治愈这个疾病。但是其确实为年轻身体健康的套细胞淋巴瘤患者获得最长久缓解的一个理想途径。让患者获得缓解，有很多方案可以选择。根据研究报道，BR方案与CHOP-R相比，毒性更低，且效果优于CHOP-R方案，以BR方案作为初始方案现在比较受到欢迎(Rummell et al The Lancet 2013)。一篇发表于临床癌症学杂志（J Clin Oncol Apr10, 2013:1442-1449）的文章，显示BR方案联合cytarabine（阿糖胞苷）具有很好的缓解率。该方案患者耐受性良好，对于既往未接受治疗不适宜移植患者的完全缓解（CR）率为95%。因此这也是一个可选方案，但该方案不能用于自体干细胞移植（autoSCT）之前。目前，由于患者已经缓解，同时出现严重造血系统毒性副作用，我会倾向2周期的CHOP-R或BR方案，然后考虑自体干细胞移植（autoSCT）。我认为有必要更换hyper-CVAD方案。自体干细胞移植（AutoSCT）肯定是高强度的治疗方案，而且生活质量可能明显改变。自体干细胞移植（AutoSCT）治疗前3个月的治疗相关死亡率为3%-5%，有存在出现次生白血病及骨髓增生异常风险（在AutoSCT后前10年风险约3%-5%）。大部分患者在自体干细胞移植（AutoSCT）后有6-12个月的时间无法回归正常工作和生活。因此这些都需要患者考虑到。还有一个选择，根据今年在NEJM上发表的随机临床试验结果提示，即非移植的方法，采用R（利妥昔单抗）维持治疗来巩固首次缓解，这个患者当然也可以考虑。通常这个方案应用于不适合移植和/或老年患者，或常规治疗状态无法接受移植的患者。尽管与自体干细胞移植相比，利妥昔单抗维持治疗当然有更好的生活质量，但我认为无论自体干细胞移植还是利妥昔单抗（每2月1剂）维持至少2年的方案，都可作为延长缓解的可靠选择。我们一般会推荐前者（AutoSCT），但是这个患者Ki-67增殖指数低，且IPI评分好，很可能无论自体干细胞移植还是利妥昔维持方案都会有很好效果。最重要的是，目前没有相关的临床试验，对比化学免疫治疗获得首次缓解后，自体干细胞移植与利妥昔单抗维持治疗方案的差异。 4. 该报告的数据并非随机临床试验数据，在化学免疫治疗获得首次缓解后，该联合方案与自体干细胞移植或利妥昔维持治疗相比，是否可以获得类似的长期生存，我认为下结论为时尚早。 5. 这个问题在问题3中已经回答涉及。我认为这个患者，无论选择自体干细胞移植或是利妥昔维持治疗，都很可能获得类似的整体生存结果。综上，我的建议是进行化学免疫治疗后，继续利妥昔单抗维持治疗或高强度化疗后自体干细胞移植治疗。治疗的选择更多取决于患者能否获得相应的治疗方案及患者的生活状态。
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