哪些基因突变，容易让滤泡淋巴瘤发生转化？

常春藤2027

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种起源于GC B细胞的恶性肿瘤，是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。FL仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，但OS可能达20年。FL的一个关键标志是t（14;18）（q32;q21）IGH::BCL2易位，这是其肿瘤发生过程中的第一次打击。最近，新的WHO和ICC分类列出了独特的FL亚型，如原位滤泡性B细胞肿瘤，十二指肠型FL，原发性皮肤滤泡细胞淋巴瘤，儿童型FL和睾丸FL。


2009年首次描述了一种没有t（14;18）的独特弥漫性滤泡性淋巴瘤（dFL）亚型。在最近的一项研究中，NGS分析确定了两个分子集群：一个集群的特征为TNFRSF14突变；另一个集群分子变异较少，但注意到一个亚群具有STAT6和CREBBP共突变，没有TNFRSF14和EZH2突变。这些发现提示dFL可能为一种t（14;18）阴性FL亚型。


胃肠道FL，尤其是十二指肠型FL（DTFL），常为结外FL。这种淋巴瘤常见于十二指肠的第二部，表现出惰性的临床行为。在形态学和免疫表型上与典型的FL难以区分。NGS的更广泛应用发现，TNFRSF14、CREBBP和EZH2等高频突变基因的突变频率与典型FL没有显著差异，但KMT2D的突变频率在DTFL中较低。


儿童型FL（PTFL）发生于年轻患者，好发于头颈部。一些研究使用NGS技术描述了PTFL的特定突变谱，与其他淋巴瘤（包括典型FL）不同。TNFRSF14和MAP2K1是PTFL中最常报告突变的基因。约80%的患者存在TNFRSF14或MAP2K1突变，但这两个基因突变通常不共存。这一发现提示，这两个基因对PTFL的发生至关重要。


2011年，Morin等人描述了KMT2D和其他染色质修饰基因（CMG）高频突变。这些基因编码组蛋白甲基转移酶（EZH2，KMT2D）或组蛋白乙酰化酶（MEF2B，CREBBP，EP300）。这些基因变异已被确立为FL的核心分子标志，对于确定GC和GC后B细胞的命运至关重要。FL与其他B细胞淋巴瘤的区别特征是CMG突变率高。FL中突变率最高的CMG是KMT2D（72%），其次是CREBBP（约占FL的65%）和EP300（15%）。在25%的FL中发现EZH2突变，与预后相关，目前正探索其作为具有治疗潜力的药物靶点。EZH2是GC表型的调节因子，该基因突变阻断B细胞并阻止其分化为浆细胞。


靶向表观遗传失调是一个有吸引力的概念。然而，最常见的CMG突变（KMT2D和CREBBP）是功能丧失/蛋白质丧失事件，很难用药物靶向。这种限制促使研究人员关注EZH2突变，多个公司都在开发EZH2抑制剂。在最近的一项II期研究中，口服EZH2抑制剂tazemetostat在复发或难治性FL患者中显示出抗肿瘤活性。有或没有EZH2突变的患者接受tazemetostat治疗，69%的EZH2突变患者和35%的EZH2野生型患者获得客观缓解。


滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）是使用最广泛的风险预测指标。关于无失败生存，Pastore等人提出了一种临床基因风险模型，即m7-FLIPI评分，包括7个基因（ARID1A，EZH2，EP300，FOXO1，MEF2B，CREBBP和CARD11）的突变状态，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态和FLIPI。m7-FLIPI在接受一线利妥昔单抗联合化疗（CVP或CHOP）的患者中界定了一个高风险组，其5年无失败生存率为38%，而低风险组为77%。但低风险m7-FLIPI并不表明病程更惰性，因为所有患者都需要化疗。然而，几项研究得出结论，m7-FLIPI临床基因模型的预后价值似乎取决于治疗方案。


研究显示，组织学转化（HT）发生于15%—30%的FL患者。HT是指FL 演变为临床侵袭性淋巴瘤，如DLBCL或伯基特淋巴瘤，通常与预后不良和化疗耐药性有关。HT与使细胞周期进程和DNA损伤反应失调的变异（CDKN2A/B、MYC和TP53），或其他在转化样本中发生率高于FL肿瘤的基因变异（CCND3、GNA13、S1PR2和P2RY8）有关。一项研究分析了转化或未转化患者的FL样本，发现诊断时FL活检样本存在四个基因（NOTCH2、DTX1、UBE2A和HIST1H1E）突变与转化时间较短有关。该研究还识别了转化时富集的突变基因，如POU2AF1，其在GC结构和迁移中起作用。

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kkroy7

学习了。常师兄这哪里看到的。

kkroy7

好像对于奥妥珠使用后的研究，是不是现在还在研究过程中，数据还没有表象化。

沉默的深度

这些你们怎么能看得懂的

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