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作为这个系列的第二篇，说说什么是惰性淋巴瘤：惰性淋巴瘤，就是除侵袭性淋巴瘤以外的淋巴瘤……没办法，惰性淋巴瘤没有官方定义。不信你去查WHO关于淋巴瘤的分类，里面真的没有惰性淋巴瘤这个说法。
不过，我倒是可以大概说出哪些类型的淋巴瘤不属于惰性淋巴瘤：比如说B细胞大类下的弥漫大B，伯基特等，T细胞大类下的外周T非特指型，NK／T等。另外，不管B还是T，只要名字中带“母”字的，一定是侵袭性淋巴瘤，比如说T淋母，B淋母，浆母，血管免疫母等，哪怕名字中不带“母”，但是暗含着“母”都不行，比如说母细胞样的套细胞淋巴瘤，就比一般的套细胞淋巴瘤的侵袭性强，预后差，难怪韦小宝总爱说：“一见尼姑，逢赌必输”，原来在淋巴瘤上遇到母细胞也会那么晦气啊！
考证什么是惰性淋巴瘤，还需要从最初的淋巴瘤分类开始说起。
盘古开天辟地之前，世界一片混沌。淋巴瘤的分类也是如此，直到2001年WHO一统江湖，推出了得到广泛认可的分类系统，这种混沌的局面才得以终止。之前，有过多种分类方法，例如Rappaport classification（1956），Lukes-Collins classification（1974），Kiel classification（1976），Working Formulation for NHL（1982），REAL classification（1994）等等。这些分类系统，并行了很多年，造成很多混乱。开大会的时候，医生们聚在一起讨论，经常是鸡同鸭讲，完全不对路，有时候为了某个治疗方法的效果争得面红耳赤，结果下来一对笔记，我擦，原来两个人说的不完全是同一类型的淋巴瘤！
图一：我们哥俩争论了半天原来都是白瞎啊
不过，当初的那些分类系统并没有完全被淘汰。它们是现在的分类系统的基础，相比之下更简单，更直接了当。比如说较早的Rappaport分类，连B细胞和T细胞都不分，直接把淋巴瘤分成高分化、低分化和组织细胞淋巴瘤三大类。到了Kiel分类系统，不但有了B和T的划分，还有了级别（grade）的概念，小淋巴细胞、浆细胞、中心细胞、中心细胞／中心母细胞等淋巴瘤被归类为低级别，而中心母细胞、淋巴母细胞、免疫母细胞等被归类为高级别，这和我们所谈的侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤就差不多了。
这里需要先澄清一下“分化”这个概念。细胞分化（cell differentiation）指的是细胞从最初的原始状态，逐渐发育成熟，在形态、结构和功能上产生差异的过程。举个简单的例子：骨髓中的造血干细胞，就是完全未分化的细胞，在分裂的时候，一分为二，其中一个子细胞仍然保持了干细胞的形态和结构，而另一个子细胞，由于某些基因的开启或者关闭，开始表达某些特异性的蛋白，有的成为了髓系祖细胞，有的成为淋巴系祖细胞，髓系祖细胞继续分化，就成为了红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞；淋巴系祖细胞继续分化，就成为了T细胞，B细胞，NK细胞和树突状细胞。细胞分化的越完全，也就是说“高分化”，就越稳定、越成熟、分裂的越慢，甚至不再分裂。所以，白血病与淋巴瘤的区别简单的说就是：白血病是未成熟淋巴细胞（或髓系细胞）产生的病，淋巴瘤是成熟淋巴细胞产生的病，所以白血病往往增殖更快，恶性度更高。这也回答了前面关于母细胞淋巴瘤恶性度高的问题：因为母细胞总是处于细胞分化相对靠前的阶段！
当然，细胞分化并不是决定恶性程度的唯一因素，特别是对于淋巴瘤来说。下图是B细胞在分化的不同阶段所产生的淋巴瘤的大致情况。
图二：B细胞的分化过程和淋巴瘤的形成
可见，即便被认为是“成熟”的淋巴细胞，也可以分为较为成熟（mature）的和相对幼稚（naive）的，以及那些夹在中间、半生不熟的。毛主席说，三个人在一起走，就可以分出左中右，这绝对是真理，凡是有淋巴细胞的地方，就有不成熟的、半成熟的、和成熟的细胞，因此，淋巴瘤分为高级别，中级别和低级别一点也不奇怪，问题是我们怎么来区分。
首先，可以在临床表现上区分。美国NIH对惰性淋巴瘤的定义是：“……tends to grow and spread slowly and has few symptoms……”（倾向于缓慢的生长和扩散并有很少症状）。我觉得这是一个很好的定义。什么细胞来源啊，免疫表型啊，遗传学异常啊，这些高深玄妙的理论都可以暂时放一边，只要观察一段时间后发现长得很慢，那就是惰性的，其余都是白扯。其次，如果怕因为观察而耽误了治疗，需要尽早知道的话，我们可以用一个很简单的免疫组化指标来确定，那就是Ki67。Ki67是一个标记细胞增殖状态的抗原，在细胞分裂的各个周期（G1，S，G2，M）都表达，除了静止期（G0）以外。当然，严格地说静止期不算细胞分裂周期的一个阶段，这个问题一会儿再说。如果Ki67<30%，也就是说有不到30%的细胞处于分裂增殖的状态，那么我们基本可以确认这个淋巴瘤是相对惰性的。第三，以病理学为基础的WHO分类，结合临床实践，也大致可以勾画出惰性淋巴瘤的范围。一般认为，小B细胞淋巴瘤，包括边缘区淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，CLL／SLL，浆细胞淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，在T细胞淋巴瘤中部分皮肤原发的淋巴瘤也较为惰性。但是任何事情都有例外，比如滤泡3a级到底是不是惰性就有很大争议，大部分临床试验把3a级与1，2级一起放在惰性淋巴瘤的范畴内，而临床上也有些3a的病例表现出较强的侵袭性，一些医生认为不应该分什么3a或者3b，只要是3级就按照弥漫大B来处理。
那么，惰性淋巴瘤与侵袭性淋巴瘤究竟有什么不同？深究的话这里面涉及到很多复杂的理论，例如细胞遗传学什么的，说多了会头疼。所以，我只想从比较直观和简单的细胞有丝分裂来比较两者的不同。
图三：细胞的有丝分裂
大致的说细胞的有丝分裂周期分为分裂间期和分裂期，分裂间期就是准备期，包括G1，S和G2期，分裂期就是M期。值得注意的是，在M期结束后，也就是分裂完成之后，有一部分细胞会停止分裂，进入一个G0期，也就是静止期。成人体内的细胞大部分是不搞分裂的，比如说肌肉和脂肪细胞，只会变大，不会分裂增殖，所以别看大肢佬史瓦辛克的胳膊比我们腿还粗，其实他身上的肌肉细胞数量并不比我们多多少，只是他的每个肌肉细胞都比我们的大好多。还有脑细胞也是不会增殖的，小时候生物老师总是一再提醒我们要保护好脑细胞，因为脑细胞“死一个少一个”，死的多了就成了脑残。可惜，化疗也会损伤脑细胞，变成“化疗脑”，所以现在写文章总是感觉才思枯竭，真是有愧于老师的教诲！
当然，有相当一部分正常细胞也是会分裂增殖的，但是与恶性细胞不同的是，正常细胞知道什么时候应该收手。比如说，科学家发现了一种叫做接触抑制（contact inhibition）的现象，就是说如果在培养皿中培养正常的细胞，这些细胞会贴壁呈单层样生长，不会堆积和叠加，而且一旦达到一定密度，就会自动停止增殖，也就是说进入了G0期。其原因就是细胞之间能够正常的传达和执行关于增殖和停止增殖的调节信号。而恶性细胞对调节信号不敏感，不能正常的感知周边的环境，处于一种失控的状态，于是会呈现堆积性的、多层性的增长。
但是，事物总不是非黑即白的。看过电影《第六感》的人可能深有感触（以下严重剧透），布鲁斯威利斯扮演的心理医生明明已经变成了鬼，自己却全然不知，还继续以心理医生的身份企图给小男孩治病。惰性淋巴瘤细胞也是这样，明明已经发生了不可逆的基因变异，走上了恶性的不归路，但是却多少保留了一些正常细胞的习性，对生长和分裂的调节信号还有一点敏感性，在完成M期的分裂后，多数细胞（百分之七八十，甚至更多）会主动的脱离分裂周期，进入一个休眠状态的G0期，也就是说洗洗睡了。这一睡会多久呢？不知道，也许是几个小时，也许是几天，也许是几年，直到接到增殖信号后才会回来重新加入细胞分裂周期。某些情况下，由于一直没有接到信号，这些细胞有可能再也不会醒来，所以极少数惰性淋巴瘤患者可以观察等待十几年而无需治疗（各种临床研究报告的比例不同，最多达到20%），甚至有些人可以自愈。侵袭性的淋巴瘤，例如高度恶性的伯基特淋巴瘤，则完全不同，其Ki67染色几乎100%的细胞都是阳性，也就是说所有肿瘤细胞都在忙着搞分裂，造成的结果是，因为增殖太快，肿瘤中心的细胞因缺乏养分而大批的死亡，而肿瘤外缘的细胞依然在疯狂的增殖，以至于造成宿主很快死亡也在所不惜……看到这里，你有没有觉得颈背寒毛直竖？
图四：I see dead people…..all the time
这种在分裂增殖上不同的特点，造成了惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤截然不同的临床表现，也为两者在对化疗的反应上的差异埋下了很大的伏笔。下一篇将谈化疗的问题。
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窥视卡
雷达卡
发表于 2015-9-10 14:00:20
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发表于 2016-4-2 16:31:55
能不能多研究一下皮下脂膜炎T细胞淋巴瘤？这个病例全球罕见，美国Dana Farber 也奈何不了。。。坐等雨丝大师的研究成果，造福大家！
楼主
