化疗出现手足综合征怎么办？

秋识 · 发表于 2023-10-19 16:38:54

化疗药物除可以引起骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性等共性的副作用外，还可能诱发一些药物特异性的并发症。手足综合征（HFS）就是这样一类由部分化疗药物引起的皮肤损伤。
手足综合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）又称为掌跖红斑综合征、布格道夫反应，是以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征，表现为手足色素沉着、红斑、肿胀，严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。

图1：手足综合征图例

01易引起手足综合症的药物

化疗药：脂质体阿霉素、阿糖胞苷多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注阿霉素、吉西他滨等；
靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄洛替尼（特罗凯）。

02 手足综合症发生机制
目前对手足综合征的发病机制并未完全阐明, 综合已有的研究成果, 其主要病理改变概括为：

基底角化细胞空泡变性；
真皮血管淋巴细胞浸润；
角质化细胞凋亡；
皮肤水肿。

此外，有研究表明多柔比星脂质体（PLD）导致 HFS 的机制是 PLD 在血液中循环时间延长。角质层富含铜离子，PLD 与铜离子反应，激发氧应激反应，产生活性氧簇（ROS），可以直接破坏周围皮肤组织，介导释放白介素等更多种炎性因子，使皮肤细胞处于炎性状态，导致血管舒张，血管通透性升高，皮肤发红、发热、肿胀等 HFS 症状。

03 手足综合征的临床表现
HFS好发于手掌、足底、皮肤受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多见于鱼际、小鱼际、指腹和指侧。

最初表现为感觉迟钝和刺痛，３～４天后病情进展，出现烧灼样疼痛，皮肤红斑。

在肤色比较深的病人，也可以仅表现为局部的色素沉着。进一步发展可出现水疱和皮肤脱屑（小片或大片皮肤掀起）、蜕皮，或手指皮肤切指样皮损，或指纹淡化。
如果局部渗出、甚至溃烂，可能继发感染，引起极度疼痛和功能障碍。

HFS的发生具有药物特异性，和剂量依赖特点。通常在化疗药物使用后2天到3周后出现，最晚的也可以在用药10个月后才出现。病程多为自限性，在停药后1～5周可逐渐缓解。

04 手足综合征的临床分级

世界卫生组织（WHO）将HFS分为４级。

１级：手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；
２级：持物和走路时不舒适、无痛肿胀或红斑；
３级：疼痛的红斑，手掌和脚底水肿，甲周红斑和肿胀；
４级：脱皮、溃烂、起疱及剧烈疼痛。

05 手足综合征的处理方法
治疗HFS药物主要有保湿剂与抗角化药物、止痛药物、抗溃疡类药物、维生素类药物、糖皮质激素、抗生素等。此外，HFS者尽可能避免手足局部摩擦；注意保暖, 温水洗浴, 避免冷水刺激；避免重体力劳动和日光暴晒；饮食清淡, 避免食用辛辣刺激食物。

（1）保湿剂与抗角化药物

尿素软膏有保湿、软化角质、缓解肿胀疼痛等作用，其可降低手足综合征发生率及其严重程度，可用于预防和处理轻度手-足综合征（HFS），可均匀涂抹于手足部。皮肤角质增生时轻者夜间湿敷包裹，重者夜间湿敷包裹、白天涂抹。

注意事项：偶见皮肤刺激和过敏反应，如瘙痒、红肿、烧灼感等。避免接触眼睛和其他黏膜如口、鼻等。
其他保湿剂有凡士林软膏、芦荟乳剂等；其他抗角化药物有他佐罗汀乳膏等。

（2）止痛药物
如选择性COX-2抑制剂塞来昔布、钙通道调节剂普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。

①塞来昔布
塞来昔布为选择性COX-2抑制剂，其通过对COX-2高度抑制、对COX-1抑制作用无或较少而镇痛抗炎，临床可用于手-足综合征（HFS）所致的疼痛。
注意事项：不良反应常见消化不良、上腹疼痛、腹泻，偶见肝肾功能损害、视力障碍，其他有心血管负效应，可能加重心肌缺血。慎用于有脑卒中和脑缺血发作史者；禁用于近期接受冠状动脉旁路移植术者、对磺胺类药物过敏者。塞来昔布可使β受体拮抗剂、抗抑郁药物、抗精神病药物的血药浓度升高；氟康唑、扎鲁司特、他汀类药物等CYP2C9抑制剂可使塞来昔布的代谢减慢而升高其血药浓度。

②普瑞巴林
普瑞巴林为钙通道调节剂，其通过调节电压门控通道的α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放而镇痛，并抑制痛觉过敏和中枢敏化，临床主要用于神经病理性疼痛的治疗，可改善手-足综合征（HFS）所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛等。
注意事项：不良反应有恶心、胃肠炎、口干、嗜睡、头痛、头晕、眩晕、外周水肿、体重增加、视觉模糊、共济失调、瘀斑、皮疹、关节痛、肌痛、焦虑等。慎用于充血性心力衰竭者，禁用于严重心衰者。可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍；可能增强乙醇与劳拉西泮的作用；有与中枢性抗抑郁药物合用引起呼吸衰竭与昏迷的报道。

③可待因
可待因可镇痛，强于一般解热镇痛药物，可用于手-足综合征（HFS）所致的疼痛。
注意事项：不良反应有恶心、呕吐、便秘、眩晕、烦躁不安、兴奋、低血压、心率过缓、幻想、惊厥、瞳孔缩小、呼吸抑制等，长期使用可产生耐受性与成瘾性。与抗胆碱药物联用，可加重便秘与尿潴留；与肌松药物合用，呼吸抑制更显著；与西咪替丁合用，可诱发精神错乱、定向力障碍、呼吸急促；与巴比妥类药物联用，可加重中枢抑制；可抑制齐多夫定的代谢，避免合用。

④利多卡因
利多卡因可阻断电压门控钠离子通道，通过减少损伤后初级传入神经的异位冲动而镇痛。复方利多卡因乳膏（含丙胺卡因、利多卡因）是一种表面麻醉剂，可有效缓解疼痛，手-足综合征（HFS）皮肤疼痛时可使用其夜间包敷。
注意事项：局部不良反应有苍白、红斑（发红）、水肿、烧灼感或瘙痒感等。高剂量丙胺卡因可致血中高铁血红蛋白的水平增加。禁用于对酰胺类局部麻醉药高度过敏者、先天性或特发性高铁血红蛋白血症者。

（3）抗溃疡类药物
手-足综合征（HFS）皮肤溃疡时，可局部外喷重组人碱性成纤维细胞生长因子或维生素B溶液促进愈合，胰岛素也可喷在溃疡表面，促进溃疡愈合。
注意事项：外用重组人碱性成纤维细胞生长因子过敏者禁用，使用面积超过10%体表面积时的安全性不确定。

（4）维生素类药物
如维生素B6、复合维生素B、维生素E、甲钴胺，口服可防治手足综合征。因手足综合征可能为周围神经损伤的一组症候群，维生素类药物可营养神经、抗氧化、防止脂质过氧化，并维持细胞膜的稳定性。
注意事项：维生素B6罕见过敏反应。甲钴胺偶见食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、头痛、发热感、出汗等。

（5）糖皮质激素
外用糖皮质激素适于手-足综合征（HFS）2级和3级，其有抗炎、抗毒、抗渗出、抗增生、消肿等作用。
注意事项：可致皮肤变薄、伤口愈合迟缓、可能诱发或加重局部感染等。

（6）抗生素
手-足综合征（HFS）2级和3级破损处可局部使用抗生素软膏预防感染，手-足综合征（HFS）3级或4级可根据情况考虑静脉使用抗生素预防感染。
注意事项：抗生素使用应谨慎。其可引起二重感染，尤其是使用广谱抗生素后，易发生于婴幼儿、老年人、原有恶性病变、器官移植、大手术、长期使用糖皮质激素或免疫功能低下者。

06 停药或者减量
HFS 是剂量依赖性毒性反应, 其发生与化疗药物剂量呈正相关。临床上, 当患者出现Ⅱ级及以上症状时, 应考虑停止化疗或减量化疗药物。在实际临床治疗过程中, 用药剂量应根据患者生活状态、实验室指标进行调整, 以达到适应患者个体化需求。

07 患者教育及预防

教育患者识别早期症状及体征，及时准确报告相关信息，医生需在患者初次用药前进行宣教，指导患者做好预防措施。
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