TP53与来那度胺

橙色雨丝 · 发表于 2022-10-29 08:53:09

Chung J, Sallman DA, Padron E. TP53 and therapy-related myeloid neoplasms. Best Pract Res Clin Haematol. 2019 Mar;32(1):98-103. doi: 10.1016/j.beha.2019.02.009. Epub 2019 Feb 19. PMID: 30927980.

TP53和治疗相关的髓系肿瘤

Therapy-related myeloid neoplasms (t-MNs) are the most serious late complications in patients treated with traditional cytotoxic chemotherapy and/or radiation. T-MNs are aggressive and chemorefractory hematologic malignancies, with a median survival of less than 6 months. TP53 mutations are highly enriched in t-MN patients, though the mechanism for this selective enrichment has only come to light over the past several years. In this review, we discuss the history and function of p53, and the role of TP53 mutations in the origin and progression of t-MNs. Emerging data has begun to elucidate who may be at highest risk of developing t-MNs, which ideally will enable us to develop preventative strategies for this devastating disease. As t-MNs may not be avoidable, novel therapies are urgently needed for this patient group and are underway as exemplified by recent investigation in restoring wild-type p53 function as well as directly targeting TP53 mutant variants. With better prevention and treatment, outcomes will hopefully begin to improve in the near future.

治疗相关髓系肿瘤（t-MN）是传统细胞毒性化疗和/或放射治疗患者最严重的晚期并发症。T-MNs是侵袭性和化疗耐药性血液恶性肿瘤，中位生存期小于6个月。TP53突变在t-MN患者中高度富集，尽管这种选择性富集的机制在过去几年才被发现。在这篇综述中，我们讨论了p53的历史和功能，以及TP53突变在t-MNs起源和进展中的作用。新出现的数据已经开始阐明谁可能是发展为t-MN的最高风险者，这将使我们能够为这种可怕疾病制定预防策略。由于t-MN可能无法避免，因此患者群体迫切需要新的治疗方法，相关研究正在进行中，例如最近恢复野生型p53功能以及直接靶向TP53突变变体的研究。随着更好的预防和治疗，希望在不久的将来开始改善。

橙色雨丝 · 发表于 2022-10-30 14:21:22

沁入柠檬心发表于 2022-10-30 12:58
MYD88 chr3 NM_002468.4 exon5 c.794T>C p.L265P 7.6% 4473× 错义突变
结果解析
1.本样本检测到MYD88基 ...

大约90%的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症都有MYD88 L265P突变，这只是辅助确诊的一个工具，也与BTK抑制剂的使用有一定关系，至于说严重不严重，那没法回答。

ALinMo · 发表于 2022-11-13 01:02:00

橙色雨丝发表于 2022-10-29 13:07
克隆性造血 (CH)：泛指存在源自突变的多能干/祖细胞的细胞群，在没有无法解释的血细胞减少、血液癌症或其他克隆性疾病的情况下具有选择性生长优势。
未定潜能克隆性造血(CHIP)：特指在血液或骨髓中检测到的变异等位基因分数 (VAF) ≥ 2% 却没有诊断出血液系统疾病或无法解释的血细胞减少的个体。
意义不明的克隆性血细胞减少症 (CCUS)：定义为在存在一种或多种持续性血细胞减少的情况下检测到CHIP，这些血细胞减少症在其他方面无法通过血液系统或非血液系统疾病解释，并且不符合明确的髓系肿瘤的诊断标准。

发展过程：CH->CHIP->CCUS->MDS/AML或MPN。

《BLOOD》上最新发表的这项研究，揭示来那度胺通过降解Ck1α给予存在TP53突变的多能干/组细胞亚群选择性生长优势。不是说来那度胺会增加TP53突变的几率，而是来那度胺会让伴有TP53突变的髓系肿瘤的风险增大。

那么，想请问在原发中枢淋巴瘤已经经过化疗CR之后，再进行了ASCT,还需要服用来那度胺作为维持治疗吗？还是这样会增加患其他癌症的风险，如髓系肿瘤等疾病啊！？

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橙色雨丝 · 发表于 2022-10-29 12:28:48

NK/T鼻型结外11 发表于 2022-10-29 10:39
意思是来那度胺是针对Tp53突变的靶向药，对吗？

恰恰相反。

橙色雨丝 · 发表于 2022-10-29 09:00:20

Sperling AS, Guerra VA, Kennedy JA, Yan Y, Hsu JI, Wang F, Nguyen AT, Miller PG, McConkey ME, Quevedo Barrios VA, Furudate K, Zhang L, Kanagal-Shamanna R, Zhang J, Little L, Gumbs C, Daver N, DiNardo CD, Kadia T, Ravandi F, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Futreal PA, Ebert BL, Takahashi K. Lenalidomide promotes the development of TP53-mutated therapy-related myeloid neoplasms. Blood. 2022 Oct 20;140(16):1753-1763. doi: 10.1182/blood.2021014956. PMID: 35512188.

来那度胺促进TP53突变治疗相关髓系肿瘤的发展

Key Points

Exposure to thalidomide analogs, particularly lenalidomide, is associated with increased risk of TP53-mutated myeloid neoplasms.
Treatment with lenalidomide but not pomalidomide leads to expansion of preleukemic Trp53-mutant HSPCs due to selective degradation of Ck1α.

There is a growing body of evidence that therapy-related myeloid neoplasms (t-MNs) with driver gene mutations arise in the background of clonal hematopoiesis (CH) under the positive selective pressure of chemo- and radiation therapies. Uncovering the exposure relationships that provide selective advantage to specific CH mutations is critical to understanding the pathogenesis and etiology of t-MNs. In a systematic analysis of 416 patients with t-MN and detailed prior exposure history, we found that TP53 mutations were significantly associated with prior treatment with thalidomide analogs, specifically lenalidomide. We demonstrated experimentally that lenalidomide treatment provides a selective advantage to Trp53-mutant hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in vitro and in vivo, the effect of which was specific to Trp53-mutant HSPCs and was not observed in HSPCs with other CH mutations. Because of the differences in CK1α degradation, pomalidomide treatment did not provide an equivalent level of selective advantage to Trp53-mutant HSPCs, providing a biological rationale for its use in patients at high risk for t-MN. These findings highlight the role of lenalidomide treatment in promoting TP53-mutated t-MNs and offer a potential alternative strategy to mitigate the risk of t-MN development.

要点：

*暴露于沙利度胺类似物，尤其是来那度胺，与TP53突变髓系肿瘤的风险增加有关
*来那度胺而非泊马度胺的治疗由于选择性降解Ck1α而导致白血病前期Trp53突变体HSPC的扩增。

越来越多的证据表明，在化疗和放疗的阳性选择压力下，在克隆性造血（CH）的背景下会出现具有驱动性基因突变的治疗相关髓系肿瘤（t-MN）。揭示为特定CH突变提供选择性优势的暴露关系对于理解t-MNs的发病机制和病因至关重要。在对416例t-MN患者的系统分析和详细的既往暴露史中，我们发现TP53突变与沙利度胺类似物（特别是来那度胺）的既往治疗显著相关。我们通过实验证明，来那度胺治疗在体外和体内对Trp53突变的造血干细胞和祖细胞（HSPC）具有选择性优势，其效果对Trp5突变的HSPC具有特异性，而在具有其它CH突变的HSPCs中未观察到。由于CK1α降解的差异，泊马度胺治疗不会提供与Trp53突变型HSPC同等水平的选择性优势，这为其在t-MN高危患者中的应用提供了生物学基础。这些发现突出了来那度胺治疗在促进TP53突变的t-MN中的作用，并为降低t-MN发展的风险提供了潜在的替代策略。

保佑老公 · 发表于 2022-10-29 09:19:23

大神能帮我看看我的求助帖吗？感谢感谢！

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NK/T鼻型结外11 · 发表于 2022-10-29 10:39:07

意思是来那度胺是针对Tp53突变的靶向药，对吗？

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开心1989 · 发表于 2022-10-29 12:26:50

来那度胺对高级别b细胞淋巴瘤（tp53突变型）会有效果么@橙色雨丝

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图样图森破617 · 发表于 2022-10-29 12:41:17

髓系肿瘤是指骨髓瘤？意思就是来那度胺会增加tp53突变几率？滤泡也会受到影响吗？

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橙色雨丝 · 发表于 2022-10-29 13:07:23

图样图森破617 发表于 2022-10-29 12:41
髓系肿瘤是指骨髓瘤？意思就是来那度胺会增加tp53突变几率？滤泡也会受到影响吗？ ...

克隆性造血 (CH)：泛指存在源自突变的多能干/祖细胞的细胞群，在没有无法解释的血细胞减少、血液癌症或其他克隆性疾病的情况下具有选择性生长优势。
未定潜能克隆性造血(CHIP)：特指在血液或骨髓中检测到的变异等位基因分数 (VAF) ≥ 2% 却没有诊断出血液系统疾病或无法解释的血细胞减少的个体。
意义不明的克隆性血细胞减少症 (CCUS)：定义为在存在一种或多种持续性血细胞减少的情况下检测到CHIP，这些血细胞减少症在其他方面无法通过血液系统或非血液系统疾病解释，并且不符合明确的髓系肿瘤的诊断标准。

发展过程：CH->CHIP->CCUS->MDS/AML或MPN。

《BLOOD》上最新发表的这项研究，揭示来那度胺通过降解Ck1α给予存在TP53突变的多能干/组细胞亚群选择性生长优势。不是说来那度胺会增加TP53突变的几率，而是来那度胺会让伴有TP53突变的髓系肿瘤的风险增大。

NK/T鼻型结外11 · 发表于 2022-10-29 14:33:18

橙色雨丝发表于 2022-10-29 12:28
恰恰相反。

好吧，幸亏没吃！

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2022～ · 发表于 2022-10-29 23:18:07

这么恐怖吗？那不敢吃了

橙色雨丝 · 发表于 2022-10-30 07:43:55

2022～发表于 2022-10-29 23:18
这么恐怖吗？那不敢吃了

不是说不能吃，而是在没有明确的可以获益证据的前提下谨慎使用。

沁入柠檬心 · 发表于 2022-10-30 12:58:54

MYD88 chr3 NM_002468.4 exon5 c.794T>C p.L265P 7.6% 4473× 错义突变
结果解析
1.本样本检测到MYD88基因p.L265P热点突变，突变频率为7.6%。
A）MYD88基因编码细胞信号传导中重要衔接蛋白，参与NF-κB信号通路，主要表达于免疫细胞中。MYD88基因突变可
见于LPL/WM、IgM-MGUS、SMZL、ABC-DLBCL（10-30%）和CLL（1.5%）等患者中，MYD88 L265P热点突变可见于约9
0%以上的LPL/WM患者。
B）伴MYD88 L265P突变的LPL/WM患者总体生存期明显长于野生型患者；IgM-MGUS中，携带该突变更易进展为WM或其
他LPD。
C）携带MYD88 L265P的WM患者对BTK抑制剂Ibrutinib治疗敏感。
（PMID：24903481；22931316；26454445；25696843；24113472；27566587；28670664）
麻烦大神帮解答下，谢谢！当时被诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球，这个基因检测结果显示是否严重呢？

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