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惰性淋巴瘤是一组临床进展相对缓慢的淋巴系统肿瘤，主要包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及低度恶性的套细胞淋巴瘤（MCL）等惰性非霍奇金淋巴瘤，疾病病程较长，对化疗及免疫治疗敏感，但无法治愈1,2。当前，在惰性淋巴瘤信号转导通路及抗肿瘤免疫反应等方面，尤其是非细胞毒药物研究的突破，支持了“无化疗”理念的发展。
根据药物作用的机制不同，下面我们分别来了解抗CD20单抗、靶向微环境、靶向细胞凋亡、免疫检查点抑制、B细胞受体和下游靶点等药物在惰性淋巴瘤中的发展和应用。
1 抗CD20单抗 利妥昔单抗是靶向CD20抗原的重组嵌合型单克隆抗体，通过介导补体和抗体依赖的细胞毒作用（CDC和 ADCC）诱导肿瘤细胞凋亡。多项研究证实单药对复发/难治性（R/R）惰性 B细胞淋巴瘤有效率 45%～ 55%。利妥昔单抗单药在一线治疗方面也有较好的疗效，总有效率为70%～75%1。一项针对晚期惰性淋巴瘤患者的无化疗初始治疗研究显示，约1/3的症状性惰性淋巴瘤患者在一线利妥昔单抗治疗后较长时间内不需要下一线治疗，患者的10年生存率良好3。
其他抗CD20单抗也在陆续研发。ofatumumab是一种全人源化抗CD20单抗，已批准用于治疗氟达拉滨和阿仑单抗无效的CLL。一项Ⅰ/Ⅱ期研究评估了ofatumumab对40例复发/难治性FL患者的疗效，1000 mg剂量组ORR为60%。奥妥珠单抗为首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，与第一代药物利妥昔单抗相比，具有更强的直接诱导细胞凋亡和ADCC作用。一项Ⅱ期研究证实了奥妥珠单抗在复治惰性淋巴瘤中的优势，对利妥昔单抗耐药患者有效率为55%，中位 PFS 为 11.3 个月。GAUSS 研究头对头比较了奥妥珠单抗和利妥昔单抗单药治疗惰性B细胞淋巴瘤的效果，前者组缓解率更高（43% vs. 28%），但PFS无差异1,2。因此针对新型CD20单抗的无化疗方案还需要更多数据来支持其疗效。
2 靶向微环境 来那度胺是一种口服免疫调节药物，通过抗增殖和抗血管生成作用对恶性B细胞及其细胞环境具有多向性作用。在复发性/难治性和一线治疗研究里，来那度胺治疗惰性淋巴瘤均展现较好的效果。来那度胺单药的缓解率一般（约30%），但其联合利妥昔单抗时（R2）缓解率可以得到显著改善（约63-77%）2。R2方案治疗初治FL的RELEVANCE研究显示与免疫联合化疗方案相比两组的PFS与OS的改善均相当，提示该无化疗方案有相当大的临床应用前景4。
3 靶向细胞凋亡 靶向细胞凋亡(BCL2)蛋白家族包括促凋亡和抗凋亡蛋白。维奈克拉是抗凋亡BCL2蛋白的小分子抑制剂。它在2016年4月获FDA批准，用于17p-的复发性CLL患者。但是由于可能发生危及生命的肿瘤溶解，因此用药剂量需缓慢增加2。未来维奈克拉与其他药物联合的方案也是惰性B淋巴瘤临床研究的热点之一。
4 免疫检查点抑制 在复发性FL中，PD‐L1抑制剂帕博利珠单抗是与利妥昔单抗联合应用的检查点抑制剂之一，其中一项治疗复发FL的研究结果显示，ORR为66%（19/29），CR为52%（15/29），中位PFS为18.8个月1,2。
5 B细胞受体和下游靶点 5.1 BTK抑制剂
伊布替尼是一种口服、高选择性的 Bruton's 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。2013年伊布替尼获FDA批准用于治疗R/RMCL，随后在CLL,WM及MZL获批适应症1。在一项56例R/R惰性淋巴瘤患者的I期研究中，伊布替尼耐受性良好，客观缓解率为60%，16%的患者达到CR，PFS接近14个月。伊布替尼在复发FL中可达到一定程度的缓解，ORR约为20-30%2。
泽布替尼是新一代BTK抑制剂。MAGNOLIA研究是一项在68例既往接受过至少1线治疗（包括抗CD20单抗治疗）的R/R MZL患者中进行的泽布替尼160 mg BID口服给药的Ⅱ期研究。ORR为60%(CR 15%)，治疗总体耐受良好。FDA于2021年9月15日批准泽布替尼用于治疗既往接受过至少1线基于抗CD20单抗治疗的R/R MZL患者5。
另外， 目前正在临床试验阶段的HMPL-760，是一种可逆的、非共价的BTK抑制剂，对野生型及C481S突变激酶具有更高活性，有望解决第一代BTK抑制剂的耐药问题，HMPL-760的I期试验正在启动中。
5.2 PI3K抑制剂 PI3K是B细胞受体下游B细胞功能的调节因子，影响细胞生长、存活、代谢和分化，在癌症发生发展中起着很大的作用2。目前，FDA已先后批准了4款PI3K抑制剂用于CLL/SLL、FL及MZL治疗，分别是Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib5。
Idelalisib是首个获批的PI3Kδ抑制剂，在125例R/R FL患者中的Ⅱ期试验结果显示，ORR为57%(CR 6%)，中位DOR为12.5个月，中位PFS为11个月。Duvelisib是一种口服PI3Kδ和γ抑制剂，Ⅱ期DYNAMO研究在129例既往接受过中位3线治疗的R/R FL患者中评价了Duvelisib 25 mg BID的效果，结果显示，ORR为47%(CR 2%)，中位DOR为10个月，mPFS为9.5个月。Copanlisib是一种静脉注射PI3K泛靶点抑制剂。CHRONOS-1研究在142例既往接受过中位3线治疗的R/R FL患者中评价Copanlisib 60 mg的治疗效果，结果显示，疗效与其他PI3K抑制剂相似，ORR为59%（CR为12%），但高血压和高血糖的不良反应发生率更高6。
目前正在临床试验阶段的HMPL-689是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂。在中国的I期研究的剂量扩展阶段，基于76例疗效可评估患者的初步疗效，结果显示：患者ORR为53.9%，中位起效时间为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91）；中位DOR未达到，6个月DOR率为84.5%（95%CI, 62.9–94.1）。FL亚组ORR为81.8%，CR率为36.4%，临床获益率（CBR）为90.9%，1年DOR和PFS率分别为59.7%和75.8%。在安全性方面，所有患者最常见的3级以上TEAE为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%），因AE导致的停药为 5.6%7,8。
专家点评
张巧花 教授 山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）二级教授/主任医师，硕士生导师，省学科带头人，享受国务院特殊津贴
在惰性淋巴瘤治疗领域，包含CD20单抗的化疗方案是目前治疗的主要方案。而鉴于淋巴瘤的发病年龄较大且疾病多次复发的特点，复发淋巴瘤患者治疗方案有限，对于新药的需求巨大。随着治疗靶点的不断研究以及药物开发的进展，由于无化疗方案良好的疗效和更好的耐受性，在惰性淋巴瘤治疗领域具有潜在的应用前景。目前随着各种新靶点药物在研究中不断获得新进展，越来越多的惰性淋巴瘤无化疗方案进入临床试验阶段。相信随着临床数据的不断产出，合理的无化疗联合用药方案，能够进一步提高疗效、降低药物不良反应、提高患者治疗耐受度和依从性，为惰性淋巴瘤患者带来更多的治疗选择。
请注意，患者应当在医生指导下进行治疗；若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。
参考文献 1. 宋腾,王华庆.惰性淋巴瘤非化疗药物的治疗现状及进展[J].中国肿瘤临床,2016,43(05):216-219 2. Casulo C, et al. Chemotherapy free treatment of indolent lymphoma. Hematol Oncol. 2017 Jun;35 Suppl 1:20-24 3. Lockmer S, et al. Chemotherapy-Free Initial Treatment of Advanced Indolent Lymphoma Has Durable Effect With Low Toxicity: Results From Two Nordic Lymphoma Group Trials With More Than 10 Years of Follow-Up. J Clin Oncol. 2018 Oct 4. Franck Morschhauser, et al. Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018 Sep 6;379(10):934-947. 5. Leslie LA. Novel Therapies for Follicular Lymphoma and Other Indolent Non-Hodgkin Lymphomas. Curr Treat Options Oncol. 2021 Oct 25;22(12):111 6. Lumish M, et al. How we treat mature B-cell neoplasms (indolent B-cell lymphomas). J Hematol Oncol. 2021 Jan 6;14(1):5 7. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.
END 排版：秋识 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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发表于 2022-7-22 16:36:15
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