关于滤泡的文章

伟哥 · 发表于 2015-3-1 22:58:36

滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中除弥漫大B淋巴瘤之外的常见B 细胞淋巴瘤之一，也是目前药物治疗获得治愈率较高的淋巴瘤亚型。随着新药物的不断研发并应用于疾病早期、维持期以及复发难治阶段，滤泡性淋巴瘤的治疗模式随之发生改变。虽然新的治疗方法明显提高了患者的预后，但仍有很多问题有待解决。如无症状患者的治疗时机，晚期及复发难治患者的治疗策略，利妥昔单抗维持治疗的安全性及有效性以及在新药不断涌现的时代，干细胞移植在治疗中所扮演的角色等问题。

问题1 对于无症状或肿瘤负荷低患者：观察等待仍是合理选择？
临床上，常见到一部分新诊断的滤泡性淋巴瘤患者，发病之初没有症状，而且通过检查证实其肿瘤负荷也很低。传统的治疗原则是“观察等待”直到出现症状或有证据显示疾病对器官造成损害（即使是没有症状的患者），方开始进行治疗。因为传统治疗方法多为化疗或放疗，而这两种方法都会产生明显的毒副作用。但随着新药物的出现（如单克隆抗体），大部分无症状滤泡性淋巴瘤患者在早期就能接受治疗。有报告显示，一项随机对照试验，比较了利妥昔单抗和观察等待两种方法对晚期无症状滤泡性淋巴瘤患者的益处。这项试验的前期结果显示，与不治疗组相比，化疗或放疗联合利妥昔单抗能明显延长患者的中位无进展生存期（利妥昔单抗组一直生存与观察组33 个月），总生存期尚未得到改善。研究者得出的结论是：对于无症状患者，利妥昔单抗联合治疗要优于观察等待。当然，还需要长期随访来确定这种策略是否对总生存期有影响。
追溯文献，在利妥昔单抗应用之前，同一组的早期研究曾比较过观察等待与苯丁酸氮芥对无症状晚期滤泡淋巴瘤患者的作用。这项研究显示，观察等待是合理的，尤其是大于70 岁的老年患者。而对于我国的无症状滤泡性淋巴瘤患者，本着他山之石，可以攻玉的精神，应鼓励患者参加临床试验，并随访观察。包括社会心理学方法进行评估来确定是否需要即刻进行治疗。
问题2 晚期有症状滤泡性淋巴瘤患者：指南推荐新建议
大部分滤泡性淋巴瘤患者在发现时已是中晚期阶段（Ⅱ～Ⅳ期），根据2011 美国癌症综合网络（NCCN）指南第1 类建议，晚期有症状滤泡性淋巴瘤患者的一线治疗为：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔吡星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）；利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP）；苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）。BR 方案近年被写入该指南，主要基于Rummel 等进行的一项随机Ⅲ期StiL 试验结果。在这项试验中，晚期惰性淋巴瘤（包括滤泡性淋巴瘤）以及套细胞淋巴瘤患者随机接受一线利妥昔单抗加苯达莫司汀（90 mg/m2，每周期第1 天和第2 天）治疗，对照组为标准的R-CHOP 方案治疗6 周期；BR 组有55% 为滤泡性淋巴瘤，R-CHOP 组有56% 为滤泡性淋巴瘤患者。
经过32 个月的中位随访，BR 组和R-CHOP 组患者对治疗的总体有效率（ORR）相似（分别为93.8% 与 93.5%）。但BR治疗组的完全缓解率（CR）明显高于R-CHOP 治疗组（40.1%与 30.8%，P=0.0323）。BR 组的中位无进展生存期（PFS），无事件生存期（EFS）和治疗间隔时间都要明显长于R-CHOP 组，但两组的总体生存并没有明显不同。BR 组比较R-CHOP 组的3/4 度中性粒细胞减少（10.7% 与 46.5%；P<0.0001）和白细胞减少事件也明显降低（12.1% 与38.2%P<0.0001）。BR 方案的相关脱发、感染、外周神经毒性和口腔炎也低于R-CHOP 方案。但BR 方案的红斑反应更常见。苯达莫司汀在中国的临床试验正在进行中，由天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤中心牵头的全国多中心Ⅲ期，初步的结果显示，该药物的有效性不低于现有的常规一线治疗，但毒副作用似乎并不低，具体结果有待试验结束后方可拿到最权威的数据。
NCCN 指南对晚期有症状滤泡性淋巴瘤患者一线治疗方2A 类建议为：利妥昔单抗联合氟达拉滨（2A）；利妥昔单抗+ 氟达拉滨+ 米托蒽醌和地塞米松（2A）；利妥昔单抗单药（2A）；第2B 类建议为一线应用碘131- 托西莫单抗（131-T）或90Y- 替伊莫单抗（90Y-IT）的放射免疫治疗。
NCCN 指南还建议，对滤泡性淋巴瘤患者进行一线巩固或化疗后进行放射免疫治疗（RIT），同时应用利妥昔单抗维持治疗2 年。有研究证实，在一线方案治疗晚期滤泡性淋巴瘤患者，将获得CR、Cru 及PR 的患者，用90Y-IT 进行放射免疫巩固治疗并与单纯观察比较。中位随访5.5 年显示，应用放射免疫治疗（RIT）进行巩固能明显提高患者的无进展生存期。两组的总体生存率无差异。第二肿瘤的发生率也没有明显不同。因此，应用放射免疫疗法（RIT）进行巩固对晚期滤泡性淋巴瘤患者是非常有吸引力的选择。
Ⅲ 期PRIMA 研究结果建议应用利妥昔单抗维持治疗2 年，该试验把初治且常规诱导化疗有效的患者随机分为两组，一组接受2 年的利妥昔单抗（每8 周应用利妥昔单抗375 mg/m2）维持治，另一组单纯观察。中位随访3 年，利妥昔单抗维持治疗组的无进展生存（PFS）率为74.9%，而观察组为57.6%。随机分组2年之后，71.5% 接受利妥昔单抗维持治疗组的患者达到完全缓解或接近完全缓解，而观察组只有52.2%。两组总生存率无明显区别，利妥昔单抗维持治疗组的3~4 度副反应发生率为24%，而观察组为7%。分层分析结果支持利妥昔单抗维持治疗。利妥昔单抗维持治疗能降低有效患者约50% 的复发风险。但PFS 率的提高能否带来总生存益处到仍不清楚。
晚期有症状滤泡性淋巴瘤患者首选参与临床试验，在无合适临床试验情况下，应用联合方案进行初始诱导化疗是目前最佳选择。具体方案甄别应考虑下列因素，如器官功能、是否存在合并症，患者对治疗计划的依从性及预期副反应可能影响患者生活方式。其他需要评估的因素包括患者的年龄、疾病侵袭性、淋巴结受累范围及乳酸脱氢酶水平。个体化治疗在滤泡性淋巴瘤患者中的应用非常重要。患者症状严重程度往往决定是否需要即刻进行化疗缓解，及以后应用多少个治疗周期。随后，以合适的药物对化疗有效患者提供RIT 巩固治疗或利妥昔单抗维持治疗。对于老年或因虚弱不能耐受化疗的患者，RIT 可作为单一治疗来进行初始诱导。
利妥昔单抗维持治疗：超过2 年或可行
最新证据显示：利妥昔单抗维持治疗超过2 年是可行的，而且不会增加毒副作用。在瑞士SAKK 35/03 的Ⅲ期试验中，化疗耐药或复发的滤泡性淋巴瘤患者接受4 个剂量的利妥昔单抗；有效的患者被随机分为利妥昔单抗短期维持治疗（2 个月内4 剂，375 mg/m2）或利妥昔单抗长期治疗组（应用利妥昔单抗5 年，1 次或一直应用到疾病进展或产生不可耐受性毒性）。随访3.3 年，有2 例患者在第16个月和第42 个月因为产生不可耐受毒性而停止利妥昔单抗的维持治疗，1 例患者在第20 个月时因发生乳腺癌而停止了利妥昔单抗的治疗。结果显示：利妥昔单抗维持治疗2 年以上可行，而
且疗效令人期待。
正在进行的ECOG 4402RESORT 试验，试图回答在治疗滤泡性淋巴瘤中最具有争议的一个问题：利妥昔单抗诱导之后，究竟是按时给予还是当出现进展或复发时再应用这种药物？研究方法为初治患者给予4 个标准剂量的利妥昔单抗，每周一次，连续4 周，达到部分缓解或完全缓解的患者随机分为两组：（2）“按预定”给予利妥昔单抗，这组患者每13 周接受1 个剂量的利妥昔单抗直到病情进展或出现不可耐受毒副作用；（2）“按需要”给予利妥昔单抗，这组患者只有在出现疾病进展时才给予利妥昔单抗，每周1 次，连续4 周，条件是进展时间超过6 个月。结果尚未报告。需要强调的是：不仅在R-CHOP 方案之后，其他方案诱导治疗之后应用利妥昔单抗维持治疗也是一个重要的策略。在一项Ⅲ期验中，Rummel 等论证了在用BR 方案诱导复发性滤泡淋巴瘤、惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤之后应用利妥昔单抗维持治疗安全性和有效性。和对照组相比，化疗诱导之后应用利妥进展生存期和总生存期。虽然这项试验的样本量较少还不足以证实这个结论，但数据支持了利妥。
治疗后复发的患者初始应用何种治疗方案
治疗后的复发受诸多因素的影响，包括患者年龄、一般状态、器官功能、以前应用的化疗方案、初始治疗后的缓解持续时间、参与过的临床试验等。初治之后间隔6 个月复发的患者可以应用相同的方案。但考虑到可用方案的多样性，大部分情况下都应用不同的治疗方案。例如，初始接受R-CVP 方案的患者可以接受R-CHOP 方案或以氟达拉滨或苯达莫司汀为基础的化疗方案。方案可以联合或不联合利妥昔单抗维持治疗，但临床试验支持应用利妥昔单抗维持治疗作为二线应用。
对于不能或不愿意接受化疗的患者以及在利妥昔单抗维持治疗期间没有出现进展或复发的患者而言，利妥昔单抗单药治疗是合适的选择。也可以考虑把正被广泛研究的RIT 作为滤泡性淋巴瘤的二线治疗方案。
滤泡性淋巴瘤治疗移植所扮演角色是否因新药的出现而改变
自体干细胞移植（ASCT）和异体干细胞移植（allo-SCT）已经成功应用于滤泡性淋巴瘤的治疗。但考虑到目前毒副作用且有效治疗方案的多样性，移植很少应用于初治患者。对复发的患者而言，移植仍是一个可选择的方案。
在一项研究中，136 例初治且具有高危因素的滤泡性淋巴瘤患者随机接受6 个周期的R-CHOP 方案化疗或自体干细胞移植联合大剂量化疗，结果显示移植能明显提高患者的完全缓解（CR）率，分子水平缓解率及4 年无事件生存（EFS）率。ASCT 能延长复发滤泡性淋巴瘤患者的缓解持续时间，因此对于能耐受这种方案治疗的患者来说，这是一种可行的选择。异基因造血干细胞移植通常应用于复发难治患者，目的在于提供无肿瘤残存的干细胞且可以产生移植物抗淋巴瘤（GVL）作用。清髓性异基因造血干细胞移植推广的主要障碍是移植相关死亡的高发生率，它抵消了移植物抗淋巴瘤（GVL）对总体生存率的相关益处。但随着联合应用单克隆抗体（如利）以及选择性应用预处理已经明显提高了异基因造血干细胞移植患者的预后。
滤泡性淋巴瘤新药研究
近年来，新药应用于滤泡性淋巴瘤的研究引人注目。研究主要在复发患者中展开，但有些治疗方案也开始用于初治患者。药物种类包括单克隆抗体（如Inotuzumab，CD22 单抗），蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米），免疫调节剂（如雷利度胺）和正在研究的药物（如PCI-32765、一种酪氨酸激酶抑制剂，CAL-101、一种PI3 激酶抑制剂）。这些新药在滤泡性淋巴瘤的治疗中显示出非常有价值的前景。
最近的两项关于复发滤泡性淋巴瘤患者的试验显示，单药硼替佐米或联合利妥昔单抗可以使缓解率从40% 升到50%，从而为开展Ⅲ期临床试验（LYM-3001）提供了理论依据，该试验重点评估硼替佐米联合利妥昔单抗在治疗复发难治滤泡性淋巴瘤中的价值。结果，63 例患者的总有效率为86%（CR 率为53%）。一项独立的对30 例复发惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者进行的研究显示，完全缓解率为83%，滤泡性淋巴瘤亚组的CR 率为93%。此外，硼替佐米联合R-CVP 方案治疗初治的Ⅲ /Ⅳ期滤泡性淋巴瘤患者的CR率为84.6%。免疫调节药雷利度胺联合利妥昔单抗治疗初治或复发难治滤泡性淋巴瘤患者的有效率也超过80%。除硼替佐米联合利妥昔单抗外，苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案也用于复发难治性的滤泡性淋巴瘤患者治疗中。
除利妥昔单抗外，一些新的单克隆抗体已经开始应用初治和复发难治滤泡性淋巴瘤患者。Ofatumumab 可以使复发的滤泡性淋巴瘤患者的有效率从20% 到 63%，且有效率的提高并不依赖于剂量的提高，有效患者的中位进展时间达到32.6 个月。该药物正用于对利妥昔单抗耐药患者的评估。Veltuzumab 治疗复发难治滤泡淋巴瘤患者的有效率44%Inotuzumab 联合RIT 对复发难治滤泡性淋巴瘤有效，并且这种药物联合利妥昔单抗一线治疗初治患者的有效率高达84%。其他联合利妥昔单抗显示出协同增效的新抗体为Galiximab 和Ozogamicin（一种抗体结合细胞毒药物）。利妥昔单抗联合上述新抗体，靶点各不相同，利妥昔单抗是CD20，而其他抗体的靶点为CD22 或 CD80。