原发性睾丸淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤研究进展

安，释然 · 发表于 2014-11-6 18:09:54

作者：庞一帆克晓燕
第19届欧洲血液学会年会关于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）主要介绍了3种少见亚型：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、原发性睾丸淋巴瘤（PTL）和原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），本文主要介绍PTL和PCNSL在诊断、分期及治疗方面的新进展。
1、PTL
PTL是少见的睾丸肿瘤（3%~9%），占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%，常见于老年人，中位发病年龄66~68岁，是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤。PTL的组织学形态80%~90%可归入DLBCL，少数为浆母细胞、套细胞和伯基特淋巴瘤，更少见的是低级别滤泡细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。目前未发现明确的危险因素，但有些病理特征提示PTL可能因抗原刺激而发病。PTL有向免疫赦免区域播散的倾向，如对侧睾丸和中枢神经系统（CNS）。CNS复发较其他侵袭性结性淋巴瘤常见，大约30%发生在诊断后1~2年，可表现为脑膜受累、脑脊液（CSF）脱落细胞学阳性或脑实质肿瘤；也可能向其他结外器官播散，如肺、胸膜、皮肤（0~35%）、软组织和咽淋巴环（5%）。
典型的PTL以无痛性单侧睾丸肿块或水肿起病，40%合并阴囊积液。多数患者起病时病灶局限，仅10%双侧睾丸同时受累，但超过35%的患者在病程中有对侧睾丸累及。25%~40%的病例在发病时有B症状。
用免疫组织化学和DNA微阵列方法研究PTL肿瘤细胞起源，发现60%~96%具有活化B细胞（ABC）表型，可能与PTL不良预后有关。但是在其他侵袭性结性淋巴瘤中常见的 MYC和bcl-2重排却少见于PTL；ABC-DLBCL相关的MYD88突变见于70%的PTL和不足20%的结性DLBCL，表明PTL和结性DLBCL是在病理学和生物学上具有异质性的疾病。
1.1 诊断和分期
经腹股沟睾丸切除术是诊断PTL的金标准。超声引导下细针穿刺虽可协助诊断不明原因睾丸肿大，但睾丸切除可获得完整的组织标本，并可以减轻局部肿瘤负荷。肿瘤在超声下多表现为局部低回声肿块，可有完整包囊或弥漫性睾丸肿大，血流丰富。较特异的是从睾丸中心放射的低回声纹理，可能是淋巴瘤细胞浸润血管和淋巴管的表现。对PTL进行全面分期与其他非霍奇金淋巴瘤相似，包括体检、血常规、生化、CT检查和骨髓穿刺活组织检查。正电子发射型计算机断层扫描（PET) 在PTL中的作用尚鲜见相关研究，可能有利于监测复发。
由于PTL向结外组织播散的风险很高，故对发现的肺占位、皮肤、咽淋巴环病灶、胸腔积液均应行病理检查，骨髓穿刺行脑脊液形态学（CC）和流式细胞术（FCM）分析为除外CNS受累所必需的，其中FCM的结果更有意义。因人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性者睾丸淋巴瘤发病率较高，所有患者均应行HIV血清学筛查。
Ann Arbor分期系统是PTL的标准分期方法。仅睾丸受累为IE期，占初诊病例的50%~60%；合并局部引流区（腹膜后或髂）淋巴结受累为IIE期（20%~30%）；III-IV期累及远处淋巴结和（或）结外，几乎难以与其他III-IV期结性淋巴瘤相区别。PTL呈高度侵袭性，预后极差，对于预后不良因素目前尚无统一意见，可能包括高龄、肿瘤分期晚、B症状、低功能状态（PS）、超过1处结外病灶、大肿块（直径超过250px）、高血清乳酸脱氢酶（LDH）、高血清β2-微球蛋白、低清蛋白血症等。
1.2 治疗
1.2.1 局限期（I~IIE期）PTL的治疗
1.2.1.1 化疗
睾丸切除术是目前PTL诊断和治疗必不可少的部分，因血睾屏障，化疗药物难以达到睾丸，切除病灶亦有助于减少复发风险。但睾丸切除术不能单用，即使是对于I期患者，大部分仅接受手术的患者也会在2年内发生远处复发；术后联合髂和主动脉旁淋巴结放疗仍有70%发生远处复发。所以必需联合化疗以治疗微小的远处转移灶。
PTL患者5年生存率仅16%~50%，中位生存时间12~24个月，无进展生存（PFS）和总生存（OS）曲线无平台期。含多柔比星的化疗方案比单纯睾丸切除术±放疗复发率略低。在IELSG研究中，联合蒽环的化疗方案较其他治疗方案可以显著改善患者（包括I~II期）预后（5年PFS率55%比35%，P=0.0005；5年OS率52%比39%，P=0.02）。相比经典的CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）、强化方案如MACOPB（甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、泼尼松）或Hyper-CVAD等疗效未见提高。此外，接受少于6个化疗疗程的患者预后显著劣于接受完整疗程的患者。
1.2.1.2 利妥昔单抗
IELSG10研究是针对PTL的第一项前瞻性多中心II期临床试验，共入组53例I~II期患者（中位年龄64岁），计划治疗为R-CHOP21方案6~8个疗程（每21d为1个周期）、4次预防性鞘内注射甲氨蝶呤（IT-MTX）、对侧睾丸放疗（30Gy），部分II期患者行区域淋巴结放疗（30~36Gy）。最终全部患者接受R-CHOP21方案，50例接受IT-MTX，47例接受睾丸放疗。中位随访时间65个月，患者转归较既往报道有所改善，5年PFS率和OS率分别为74%和85%，无对侧睾丸复发，5年累积CNS复发率为6%。肿瘤可能在起病时就有全身微小的播散，加入利妥昔单抗可能有助于控制播散灶，从而预防复发。但仍有少数研究不支持利妥昔单抗的优势，而且IELSG10研究体现的可能不仅是利妥昔单抗的作用，而是整个治疗方案，包括放疗和中枢预防共同的效果。
1.2.1.3 放疗
5%~35%的PTL患者发生对侧睾丸复发，未行预防性睾丸放疗者3年和15年对侧睾丸复发率分别为15%和42%，而加用放疗后复发率降低至8%。放疗总剂量为25~30Gy；需分次给予，以减轻急性阴囊皮肤损伤。常见不良反应为性腺功能减退，建议筛查睾酮浓度，必要时采用雄激素替代治疗。
为预防I期局部淋巴结复发或治疗IIE期后腹膜淋巴结受累，可行淋巴结放疗。化疗反应决定了II期患者经验性受累区放疗剂量，完全缓解者为30~36Gy，其他为36~45Gy。但目前淋巴结放疗的价值存在争议，IELSG10研究结果并不支持淋巴结放疗。睾丸切除术联合放疗仅适用于化疗禁忌的患者。
1.2.1.4 预防CNS复发
高CNS复发率是PTL治疗的一大难题。许多回顾性研究都将鞘内化疗作为减少CNS复发的方式。IELSG10研究采用利妥昔单抗，并予4次IT-MTX，5年CNS复发率仅6%，可能是利妥昔单抗和MTX共同的作用。因存在血脑屏障，CNS中利妥昔单抗浓度仅为血清的0.1%，故它降低CNS复发率可能是通过更有效地控制系统性疾病而达到的。
预防CNS复发的最佳手段仍是PTL治疗的热点话题。因复发更常见于脑实质，脑膜少见，与鞘内注射相比更吸引人的是高剂量MTX化疗，CNS生物利用度更高，但多数患者年龄大，不能耐受高剂量MTX或阿糖胞苷化疗。IELSG30为一项II期临床试验，采用药动学更理想的脂质体阿糖胞苷化疗和鞘内注射，联合减低剂量MTX（1.5g/m2）化疗，药物毒性相对降低。目前该试验尚在进行，旨在探讨更佳的中枢复发预防策略。
1.2.2 进展期（III~IV期）、复发或难治PTL的治疗
进展期PTL治疗方案与进展期结性DLBCL相同：R-CHOP方案每14 d或21 d为1个周期；还应有预防性睾丸放疗和预防CNS复发。睾丸放疗为预防对侧睾丸复发所必需的。因累及睾丸的结性DLBCL临床上难与进展期PTL相鉴别，且睾丸受累是DLBCL发生中枢复发的高危因素，多数研究都建议对这两组患者采用相似的治疗方式。
复发PTL的治疗方法尚无循证医学证据。高剂量化疗和自体造血干细胞移植可能有效，但PTL患者多数有治疗禁忌，建议将这些患者纳人新药研究的临床试验。
2、PCNSL
PCNSL指无系统性受累证据，仅有脑实质、脑膜、眼或脊髓受累的淋巴瘤。在美国PCNSL占原发脑肿瘤的2.7%~3.1%，占NHL的2%~3%。中位诊断年龄为61岁，多数患者为60岁以上。约95%的PCNSL为DLBCL；惰性B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤占少数。PCNSL的病因以及淋巴瘤细胞的来源尚不明确。独立预后不良因素包括：年龄60岁以上，美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态评分超过1分，血清LDH升高，CSF蛋白质含量增多，深部肿瘤（脑室旁、基底节、脑干、小脑等）。具有0~1、2~3、4~5项危险因素的患者2年OS率分别为80%、48%、15%。
PCNSL在增强磁共振成像（CE-MRI）上通常表现为颅内占位性病变，增强扫描均匀强化，伴周围水肿。无禁忌者需行腰椎穿刺，检查CSF脱落细胞学和流式细胞学；行裂隙灯检查除外眼部受累，并行全身影像学鉴别其他部位淋巴瘤中枢侵犯。立体定向穿刺是获取组织标本的推荐方式，因开颅手术风险较高、病变深在，多数情况下不能使患者获益。取得标本前不应给予糖皮质激素，以免肿瘤坏死、病理学判读困难。病理诊断基于CD20、CD19、CD22、CD79a的检出。多数PCNSL表达生发中心B细胞标志bcl-6（60%~80%）、晚期生发中心B细胞和浆细胞标志IRF4/MUM1（90%），CD10少见（10%），肿瘤增殖活动度很高。
PCNSL起病较急，主要临床表现包括局灶定位体征、神经精神症状，少见颅内压升高、惊厥、脑脊膜受累特征。20%患者诊断时已有眼部受累，多为双侧。眼内淋巴瘤常见症状有漂浮物、视物模糊、视力下降和眼红、眼痛。就诊时1/3患者淋巴瘤已在CNS内播散，产生复杂多变的临床表现。
PCNSL如不经治疗，中位生存期仅数个月。诱导缓解方案的选择：（1）全脑放疗（WBRT）的完全缓解率很高，但患者几乎全部在数月后复发，中位生存期12~16个月，5年OS率10%~29%，长期生存者可能罹患治疗相关白质脑病，表现为痴呆、步态异常、尿失禁等，与淋巴瘤本身症状相似，病死率达30%；其危险因素主要有放疗、年龄>60岁、WBRT后化疗等。（2）全身化疗，需选用血脑屏障通透性好的药物。经典的CHOP方案对PTL无效，唯一有效的是短时间（0.5~4h）高剂量MTX（>1.5g/m2），反应率为70%~100%，中位生存时间延长至55个月左右。在放疗基础上加用化疗可改善PNCSL转归，但神经毒性发生率相应增高，联合其他化疗药物无明显作用。巩固治疗方面，一般认为WBRT有利于维持缓解，但化疗后采用标准剂量WBRT显著增加神经毒性，低剂量WBRT可能降低神经认知衰退的风险。因PNCSL常为多灶性，对于是否在WBRT基础上瘤床补量照射尚有争议。WBRT作为挽救治疗，反应率为60%~79%，OS为10.9~16个月。关于利妥昔单抗在PCNSL中的作用，研究数据尚不充分，需更多随机试验证实。
为了避免严重白质脑病，另一些研究者提出替代WBRT 的巩固方案，包括高剂量化疗（HDT）和自体造血干细胞移植（ASCT）。HDT-ASCT或无干细胞支持的HDT均有良好效，甚至可治愈年轻患者，但在老年患者中的应用价值有限。对老年患者应采用更加综合的治疗方式。口服烷化剂入洛莫司汀和丙卡巴肼联合用药，可进一步提高反应率和生存率。
3、结论
PTL和PCNSL都是罕见的侵袭性结外淋巴瘤。对PTL而言，R-CHOP21方案、全程CNS预防性IT-MTX、对侧睾丸放疗的联合治疗方案是I~II期患者的标准治疗方案。对于CNS复发的预防、淋巴结放疗的价值等问题，尚需更多研究证明。已证实对结性ABC-DLBCL有效的新药，如来那度胺、伊布替尼等，应该纳入PTL临床试验。MRI是PCNSL的初步诊断方法；确诊依赖立体定向穿刺活组织检查病理学诊断。含MTX的联合化疗方案是目前首选的诱导方案，缓解率高，但易复发：WBRT常用，但神经毒性强。如何制定巩固治疗方案是PCNSL治疗的难点。

转自：医脉通血液科