国产药的质量为什么上不去（转自丁香园）

橙色雨丝

按：本文系袁越先生深度行业调查系列的第4篇。

持续不断的毒胶囊事件让公众对于国产药的质量产生了怀疑，但其实毒胶囊只是少数黑心企业的不法行为，国产药的主要问题不在这里。因为配方和生产工艺与外国制药企业存在差距，一部分国产药和进口药存在明显差别，导致药品的有效成分无法被人体很好地吸收利用，这才是国产药质量差的主要原因。

国产药的质量真的那么差吗？

这就要看你问谁了。

“心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药（包括合资，下同）。”

“病情严重的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药，便宜。”

“普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。干部医保数额则要高很多，所以我们院的干部病房都用进口药。”

以上是三位医生的回答，他们很可能代表了大部分群众对国产药的态度。但是一位在中国制药行业工作了20 多年的资深人士则有不同看法：“绝大部分国产药的质量还是不错的，一些医生和病人之所以认为进口药比国产药好，完全是心理因素在作怪。”这位不愿透露姓名的行业资深人士对本刊记者说：“如果能够像研发新药那样做一个双盲对照临床试验，你会发现两者的差距绝没有坊间传说的那么大。”

本刊记者还采访到了数位药品检验机构的工作人员，他们认为大部分国产药的质量应该还是不错的，但有少数国产药和进口药相比存在差异，这些“害群之马”导致医生们在使用国产药的时候难免会打个问号，从而让老百姓对国产药的整体质量产生了某种认知上的偏差。到底哪种看法更准确呢？让我们先来明确一下定义。

中国市场上的药大致可以分为中药、化学药和生物制剂这三大类，其中中药的标准比较特殊，也几乎不存在国产和进口的区别，不在本文讨论的范畴之内。生物制剂的情况比较复杂，目前临床应用的范围有限，也不在本文的讨论范围内。

化学药可以按照给药方式的不同进行分类，其中注射和口服是最常见的两大类，一般老百姓所说的“药”特指后者，它们占据了西药市场最大的份额，本文要讨论的就是这一类口服固体制剂（包括片剂和胶囊）。

根据国家食药总局提供的统计数字，中国已有的药品批准文号总数高达18.9 万个，其中化学药品有12.2万个，95% 以上为仿制药。也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分为仿制药，因此本文标题可以转化为一个等价的命题：中国仿制药的质量为什么上不去？

中国是制造业大国，中国人的模仿能力之强是全球公认的。中国人口众多，药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000 亿元人民币，同样是全球公认的仿制药大市场。

但奇怪的是，中国仿制药的质量却在国际上饱受争议，甚至落在了另一个仿制药大国——印度的后面。2009 年出版的世界卫生组织（WHO）统计年鉴显示，中国进入WHO 采购目录的品种数量为6个，印度则是194 个，远超中国。这一巨大差距背后虽然有一些其他因素，但根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到WHO 的要求。

2012 年2 月13 日， 国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。有了问题就要解决，于是《规划》提出，对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015 年前完成，这570 种常用药品涉及2400 家企业，3.3 万个批准文号，九成以上的文号都是2007 年以前批准的。

换句话说，中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药。这种现象究竟是如何发生的？要想回答这个问题，必须从仿制药的历史说起。

仿制药的前世今生

仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性：第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。

因为这两个独特的属性，早期的仿制药行业定位模糊，立法缺失，一直发展不起来。直到1984 年美国通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（通常被称作《Hatch-Waxman 法案》），问题才得到了根本解决。“这个法案是仿制药发展史上的一个里程碑，它在保护公众利益和维持创新能力之间找到了一个平衡点，为药品市场的健康发展奠定了基础。”

中国药品审评中心（CDE）的一位不愿透露姓名的前官员对本刊记者说，“如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈，就没人去创新了，但如果保护过度，公众利益得不到保护，也是不行的。”具体说，为了鼓励创新，绝大部分国家都会通过专利制度来保证创新者享有一个市场独占期，通常为20 年。

但是药品不能自由上市，必须先由美国食品与药品监督管理局（FDA）审查，确定其安全有效后方可上市销售，这一过程相当漫长，以至于一种新药通过审查后其专利期往往剩不下几年了，因此《Hatch-Waxman 法案》延长了新药的专利期（通常为5 年），让发明者能够有足够的时间收回成本。

这项政策极大地提升了欧美药企的创新积极性，如今市场上大部分新药都是由这些大型跨国企业研制出来的。但是，研发一种新药的费用十分高昂，而且逐年上涨。如果再算上那些数量更加庞大的失败案例的话，目前一种新药的平均研发费用已经超过了10 亿美元。

正因为如此，如今药品的创新速度越来越慢，2013 年美国FDA 只批准了27 种新药，这个速度是不能令人满意的。从另一方面讲，药企的高额投资必须从市场上赚回来，这就是为什么新药的价格越来越高的原因。如果这种情况持续太久的话，一来伤害了公众利益，二来也不利于鼓励药企继续创新，因为它们可以靠一枚“重磅炸弹”（医药界给超级畅销药起的外号）而一劳永逸。

于是《Hatch-Waxman 法案》又对仿制药行业施以援手，明确了仿制药的定义，厘清了仿制者和被仿制者之间的责权利关系。从此全球仿制药市场开始腾飞，并在短短30 年里从无到有，达到了目前每年将近1300 亿美元的市场规模。

这个法案对于仿制药行业最大的贡献就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个核心问题。前文说了，药品是不能分等级的，又是高度管制的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。

专利药经过了严格临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA 在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”（Bioequivalence Study） 可以作为衡量的指标，并将其写入了《Hatch-Waxman 法案》中。

从此仿制药生产厂家就不用再系统地开展I、Ⅱ和Ⅲ期临床试验了，节省了一大笔费用。“要想比较两个药片是否具有同样效果，仅仅分析两者的化学成分是不行的，还必须检查两者在人体血液中的动态行为才能知晓。”这位在医药领域摸爬滚打了很多年的前CDE 官员对本刊记者解释说，“如果两种药的有效成分完全一样，在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是‘生物等效’的。

仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。中国的仿制药之所以出了这么多问题，根本原因就在于中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制药和所谓的原研药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别。”

具体说， 一种药的有效成分一定要先进入到血液中， 并且在血液中维持一定的浓度和时间才能发挥效果，药学界称其为“生物利用度”（Bioavailability）。静脉注射药物的生物利用度接近100%，因为其有效成分是直接被注射到血液中去的，几乎没有损失。但口服固体制剂就不同了，它先要在消化道中被释放出来，然后溶解，再被相应部位吸收，才能进入到血液中，发挥疗效。

如果我们把人体血液中的药物浓度作为纵轴，时间作为横轴，画一条药时曲线，那么只有当两者的峰值和形状都相似时，才能证明两个药是生物等效的，这就是生物等效性试验。

自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起，美国的仿制药就必须通过生物等效性试验后方可上市。正因为如此，美国医生和药剂师有百分之百的信心相信凡是在美国市场上销售的仿制药都和专利药没有区别，除非极少数特殊情况（比如某些治疗窗狭窄的药物），两者完全可以相互替代。

这种可替代性正是《Hatch-Waxman 法案》的核心要素之一，满足了这条要求后，药费的支付方便可以放心大胆地鼓励，甚至是要求药剂师给病人调配仿制药，以此来节省医保经费，为病人减轻经济负担。正因为如此，欧美市场上的专利药一旦过了专利期后要么价格立刻直线下降，变得和仿制药相差无几，要么销量大幅度下降，有时甚至逼得专利药厂不再继续生产，整个部门被撤销，相关人员转向研究开发其他新药。

医药界形象地将这一现象称为“专利悬崖”。专利悬崖促进了仿制药行业的大发展，2004 年美国仿制药处方量仅为总处方量的57%，2011 年已经上升到了80% 以上，仿制药每年为美国消费者节省了80 亿- 100 亿美元的药费。

在仿制药厂的强大压力下，专利药厂不得不将心思放到开发新药上来，研发费用占销售额的百分比从1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一时期的专利药销售额也从170 亿美元增加到570 亿美元，《Hatch-Waxman法案》实现了双赢。

但是，这个“专利悬崖”却一直没有在中国出现，进口新药在专利过期很久后仍然可以在中国市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。

事实上，中国医药界还为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字，叫作“原研药”，以和国产仿制药区分开来。国外是没有这个说法的，他们只有“专利药”（有时也称为品牌药）和“仿制药”（Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。

同样，只有中国等少数发展中国家会有“进口药”和“国产药”的说法，美国是不会按照药品的来源进行分类的，凡是被FDA 允许进入美国市场的药，一定是安全有效的，而且有严格的临床数据支持这一结论，患者可以放心使用，所以美国是不会出现所谓“超国民待遇”这样的情况的。

“这事真不能怪发改委，因为部分国产药的质量确实比进口药差，而成本又比进口药便宜好多，如果把两者放在一起招标，大家拼价格，进口药肯定招不上，所以才会有现在的‘一品双规’政策。”一位熟悉中国药品行业的资深人士对本刊记者说，“中国改革开放才30 年，早年间中国严重缺乏新药，制定这个政策是为了鼓励外商把新药进口到中国来，如果赚不到钱，人家就不进来了。”按照他的说法，中国仿制药质量之所以有问题，原因在于产业链上游的前药监局。

仿制药为什么做不好？

按照大多数人的看法，中国人也许缺乏创新精神，但模仿能力超强。那么，为什么一片小小的化学药片居然就仿不好呢？

这里面有技术的原因，也有政治和经济的原因。

先说技术。本文讨论的小分子化学药，其核心物质是那个被申请了专利的化学分子，专业名称叫作“活性药物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制药行业则更喜欢称之为“原料药”。改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是一些中国制药厂的技术人员便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国的仿制药时代就是这么开始的。

从无到有地合成出一个复杂的化学分子当然不是一件容易的事情，但是中国有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，合成出了和原料药相同的化学分子。这是制造仿制药最基本的要求，否则就是假药了。

但是药这个东西有特殊性，光是分子式相同还不行，晶型也必须合适，手性也得一致，更重要的是，合成过程中不能引入太多杂质，这一点中国仿制药厂曾经做得不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年中基本上被解决了。

实验室里的问题都好办，一出实验室就不好说了。同样的工艺流程在实验室里做没问题，一进工厂扩大生产规模麻烦就来了，这就是为什么世界各国都对制药厂提出了很高的要求，专门为它们制定了“药品生产质量管理规范”（以下简称GMP）的原因。

中国卫生部在1988 年颁布了新中国成立以来第一个GMP，后经若干次修订，于1998 年出版了一个正式版本，大家都习惯性地称之为“98 版GMP”。那个年代的药厂必须通过“98 版GMP”的资质认证，否则是不可能开工的。1998 年还发生了一件大事，国家药品监督管理局（以下简称“前药监局”）成立了，这就是现在权力极大的“中华人民共和国国家食品药品监督管理总局”（CFDA，以下简称“食药总局”）的前身。

前药监局第一任局长是郑筱萸，他上任后立即开始着手整治中国混乱的药品市场，统一药品规范，应该说取得了一定的成绩。2001 年中国加入WTO，不能再强仿那些受专利保护的原研药了，只能做仿制药。在郑筱萸主持下，前药监局于2002 年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国的仿制药行业开始腾飞。

“从2002 年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006 年中期达到了顶峰，短短4 年里前药监局批了太多的许可证。”上海市食品药品检验所的副主任药师谢沐风对本刊记者回忆说，“那时候的药品申报有漏洞，很多人就在钻这个漏洞，结果到2006 年终于出事了。”漏洞就出在这部《药品注册管理办法》上。

该法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。

据统计，中国现有的18.9 万余张药品上市许可证中的95% 是在2007年以前发放的，分布在将近5000 家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。

问题是，仿制药生物等效性的指导原则和实施细则早在上世纪90 年代就已经确立了，并得到了全世界绝大部分国家药监部门的认可。事实上，曾经担任过美国FDA 仿制药司副司长的华裔科学家余煊强博士甚至亲自来中国和同行们进行过交流，介绍了美国仿制药法规制定的先进经验。

在他看来，美国仿制药市场准入的法规路径是基于两个假设而制定出来的：第一，生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。全世界仿制药的质量监控体系正是在这两个假设的基础上建立起来的。

前文提到，生物等效性试验研究的是原料药在人体血液中的行为过程。这项试验通常是在专业的I 期临床研究病房中开展，而血药浓度的检测则是在生物分析实验室中进行，二者均需遵循相关的专业指导原则。一般情况下，主持试验的医生会挑选18 - 24名左右的青壮年健康男性志愿者，让他们在专业指导下服用参比药，然后每隔一段时间抽血，检测药品的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线。

等到药物成分从志愿者体内全部清除出去后，再让他们服用仿制药，画出第二条药时曲线。如果两条曲线的药代动力学参数（主要是峰值和总面积）的几何均值比的90% 置信区间落在80% 至125% 之间，就认为两者是生物等效的，可以相互替代。

换个简单通俗的说法：如果一种仿制药的有效成分在志愿者血液中的表现与原研药的差别在20% 以内，就可以认为这种仿制药是安全有效的，临床上能够替代原研药。影响药品在血液中表现的原因除了原料药本身的纯度、浓度和晶型外，更重要的是辅料的质量和制剂的生产工艺。

原料药必须首先和辅料混合，并通过一系列工艺流程被压制成固体片剂（或装入胶囊），才能变为病人直接口服的药片。这个过程也是制药行业之所以被视为高技术产业核心所在的原因，因为药品在流通过程中必须经得起物理挤压和化学降解，进入人体后又必须适时地崩解和释放，这里的科技含量是很高的，差一点都不行。

具体说，当一片药被吞进肚里后，首先要在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来，与假药没有区别。但如果这个过程太快，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，血清浓度的峰值过高，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。

“制药过程很像蒸馒头，你可以买到和人家同样牌子的面粉，但如果酵母用得不对，水质出了问题，或者操作时有哪一步搞错了，最后很可能蒸出一笼死面疙瘩。所以说，评价馒头的好坏，不仅要看面粉质量好不好，更要用舌头尝味道。”谢沐风对本刊记者说，“同理，评价药的好坏，不能光看有效成分是否用对了，还要看它能否被人体吸收，这就需要一套可靠而又高效的检测手段。”

生物等效性试验就是大家公认的检测手段，但这个试验需要志愿者，又贵又麻烦。有人提出可以在烧杯里模拟药品在人体内的行为，这就是体外溶出试验。日本人在这方面做得很深入，谢沐风去日本进修了半年，把这套方法学了回来，从此他便积极地在国内宣传体外溶出试验，是国内“溶出派”的代表人物。

简单说， 体外溶出试验就是在37℃的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，与原研药做对比。2002 版的《药品注册管理办法》虽然要求药厂做体外溶出试验，但只要求做一条曲线、一个时间点就够了。日本则要求至少4 条曲线，通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度来模拟消化能力差别很大的患者体内的环境，以便让仿制药能够满足所有病人的需要。

“溶出曲线是仿制药质量监控的核心技术，牵一发而动全身。如果溶出曲线做到位了，那么仿制药的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研药一样了。”谢沐风对本刊记者说，“生产制剂的药厂要想让4 条溶出曲线都达标，就必须对制剂生产的各个要素，包括原料药、辅料、设备、人员素质和工艺流程等等方面都进行深入研究，才能保证每个批次的药品质量都维持在一个较为恒定的标准曲线之上。”

北京协和医院药剂科主任梅丹曾经测量过国内14 家企业生产的盐酸二甲双胍片的溶出曲线，发现差别巨大，有的品种在20 分钟时就几乎全部溶解了，但有的品种在50 分钟后仍然只溶解了不到30%，溶出曲线的性状也千差万别，有的平缓，有的陡直，说明这些药片在人体内的行为非常不统一，这就是为什么同一个品种的药疗效会有如此大差别的原因，有的像原研药一样好，有的则几乎被原封不动地排出体外，等于啥也没吃。

但是，有的药厂即使做了4 条溶出曲线，生产出来的仿制药质量还是不过关，原因在于他们所使用的参比制剂不是原研药，而是已上市的其他国产仿制药。“造成这个现象的一个原因是，当年中国进口药品非常困难，原研药根本进不来，中国药企没办法，只能拿仿制药当参比制剂。”

一位不愿透露姓名的医药行业资深人士对本刊记者说，“另一个原因则是民族主义在作怪，一些前药监局官员不愿意把外国企业的专利药当成黄金标准，宁可自己凭感觉制定所谓的‘国家标准’，强调‘中国特色’。岂知人家的专利药是经过临床试验检验后证明有效的，这是个纯粹的科学问题，和民族主义没有关系。”

目前绝大部分发达国家的药监部门都要求生物等效性试验中的参比药必须使用原厂的品牌药，比如美国FDA将法定参照药列成目录，出版了一本橙皮书，里面几乎全都是专利药，除非极特殊的情况，制药厂必须从橙皮书中选择参比制剂，这就保证了评价标准的一致性。

但中国2002 版《药品注册管理办法》中对于谁可以作为参比药这个关键问题在逻辑上和科学上的要求都不明确，于是国产仿制药即使做了生物等效性试验，作为对照的也大都是另一种国产仿制药。

事实上，《中国药品管理法》对仿制药的定义就是仿制已有国家标准的药品，国产仿制药仿的是一种国家标准，而不是一种具体的药，其结果就是每一次比较带来的20% 误差被逐渐放大了，后面生产的仿制药虽然符合国家药典标准，但实际上已经和被仿的专利药相差甚远。两者有效成分虽然一样，但在人体内的代谢过程完全不同，疗效也就不能保证了。

国外大药厂的专利药在开发过程中都经过了严格测试，保证对于绝大部分人群有效。但在申报专利的时候往往只列出了有效成分的分子式，配方和工艺的细节则是保密的。中国药厂按照文献上的记载合成出原料药，以为大功告成了，没想到这只是万里长征的第一步而已。

除原料药本身外，专利药真正有价值的地方是制剂的配方和工艺，这也是考验仿制药厂技术能力的重要指标。有实力的仿制药厂能够从产品出发，通过逆向工程逐步倒推回去，最终生产出高质量的仿制药。

缺乏实力的制药厂要么弄虚作假，生产劣质的仿制药，要么只能生产原料药，成为前者的原材料供应商。迄今为止中国依然还只是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，印度在这方面要比中国强很多，中国实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商。

“原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品中所占的比例是很低的。中国生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和印度的制药厂，人家以此为原料，生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。”一位熟悉国际药品市场的资深人士对本刊记者说，“另外，原料药生产过程的污染问题很难解决，中国这么做相当于把环境污染留在了国内，把利润让给了国外。”

2005 年郑筱萸因受贿罪入狱，最终被枪毙，疯狂了4 年的中国仿制药行业终于安静了下来。食药总局意识到了先前所犯的错误，开始了艰难的改革。改革的第一步就是大大减缓了仿制药的审批速度，这一条甚至被当成了衡量政绩的指标。据一位熟悉情况的资深人士透露，目前在食药总局排队的仿制药申请已经超过了1 万份，不少药企怨声载道。这还只是手续齐全挑不出毛病的申请，因为各种原因被退回的申请总数就更多了。

“这种状况对于中国制药业的发展带来了很多负面影响。”这位资深人士说，“1 万个仿制药中有相当一部分已经完成了临床研究，如果按照平均每个药的研究费用为100 万元计，这就相当于浪费了100 亿元的科研投入。除此之外，如此不正常的积压给权力寻租提供了很大的空间，延长了国内市场先进入者的独占权和垄断权，相当于变相提高了药价。”

食药总局所做的第二件事就是在2007 年出版了新版《药品注册管理办法》，进一步强调固体口服制剂一定要做生物等效性试验，并在试验方法上和国际接轨。但是，新的注册办法仍然没有从法律上、逻辑上明确必须和谁做参比，一些业内人士对此表达了不满。

食药总局所做的第三件事就是于2010 年出版了新的《药品生产质量管理规范》，这个被称为“新版GMP”的指导性文件在很多方面都做了大幅度改进，大大提高了制药厂的资质认证难度。

本刊记者采访的大部分业内人士都认为，经过这一轮改革后，中国仿制药的监管体系终于开始和国际标准接轨了，2007 年以后拿到许可证的仿制药质量应该是有保障的。问题在于，2007 年以前批准生产的仿制药怎么办呢？它们仍然是中国药品市场的主力，普通老百姓平时吃到的大都是这类老药，急需重新评价。

但这项工程涉及的利益群体太多，改革遇到了来自政治和经济方面的双重阻力。

历史的补课

2013 年2 月16 日， 中国食药总局发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，决定对2007 年新版《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药来一次彻底清查，不合格的将不予再注册，甚至注销其药品批准证明文件。

“这是一次历史的补课，其结果将直接影响到普通中国老百姓的医疗健康水平。”中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）专门负责仿制药项目的市场准入总监朱波对本刊记者说，“开展仿制药质量再评价是国际通行的做法，美国在1971 年启动生物等效性评价，历时10 年，淘汰了6000 多种药品。英国在1975 年启动了类似的项目，对3.6 万种药品进行重新评估。日本在1997 年启动了‘药品品质再评价工程’，至今完成了约730 个品种。”

截至2014 年8 月份，这项工作尚处于摸索方法的阶段。中国食药总局公布了这一阶段要做的75 个药品的目录，目前已经完成了5 个药品的方法论证，计划到2015 年底前完成剩余70个药品的评估方法论证，为今后全面开展仿制药质量一致性评价打下基础。

对于这项宏大计划的现状，多位采访对象都认为进展太过迟缓，主要原因就在于主持工作的官员们对于很多理论上的问题都没有搞清楚，缺乏顶层设计，并在一些关键的技术细节上存在明显分歧。比如，中国食药总局把GMP 看得很重，要求制药厂必须严格遵守新版GMP 的所有规定。但一位国内仿制药厂的负责人对本刊记者说，国内的原辅料质量很不稳定，每个批次都不相同，他们药厂经常要对生产程序进行微调，才能生产出同样质量的终产品。新版GMP 要求所有生产程序保持一致，不能有任何改变，不符合实际情况。

他建议有条件的药厂可以学习美国FDA 提倡的“质量源于设计”（QbD）这一先进理念，即在研发的初始阶段就对可能影响产品特性的因素进行全面综合的分析，这样才能保证获得优质产品。再比如，目前已经完成论证的5种药品过于看重体外溶出试验，试图用这个方法对这5 种药进行重新评估，而不是生物等效性试验。

一位医药行业的资深人士对此很有意见，他认为，生物等效性试验才是国际公认的黄金标准，体外溶出试验只能用于粗筛和质量控制，不能作为决定其是否能上市的最终标准。

“人体是很复杂的系统，体外溶出只能部分地模拟人体内的情况，无法全面地反映出真实结果。”朱波对本刊记者解释说，“日本人普遍不愿意做临床试验，志愿者不好找，所以日本比欧美更看重体外溶出试验，但即使如此，人家也是先做完生物等效性试验，然后再用体外溶出作为生产过程中的质量控制手段。我们过去批的那些药根本就没做过生物等效性试验，与日本的情况很不一样。”

朱波解释说，药学领域按照溶解度和渗透性的不同把化学药分成了4类，国际药剂师联盟公认，只有高溶高渗的41 种药可以考虑不做生物等效性试验，其余药品都不能豁免这一步。那么，即使要求做生物等效性试验，是否一定就能有好的结果呢？

答案是未必，因为国内的监管体制不完善，造假情况相当普遍。“造假的方法很多，最常见的有两种，一种是直接从国外买原研药，冒充仿制药送检；另一种是在血样上造假，把一个血样当作两个样本。”一位不愿意透露姓名的业内专家对本刊记者说，“有一家研究机构一年承接了100 多个生物等效性试验，结果全部项目均经一次试验就合格，简直是个笑话。”“仿制药的研发是一件技术含量很高的事情，国外药厂往往要做好几次生物等效性试验才能找到合适的方法。”上海徐汇区中心医院的主任药师余琛对本刊记者说，“有时即使做好几次都通不过，最终只好放弃这个项目，这样的案例屡见不鲜。”

这家医院是目前国内唯一一家通过WHO 生物等效性项目认可的I 期临床试验机构，通常情况下这个40 多人的团队每年只能承接十几个项目，平均每个项目大约需要100 多万元人民币，所以找这家医院来做I 期临床试验的都是一些大药厂，尤其是准备出口国外的药。

“中国监管机构管的不是地方，经常是该管的不管，不该管的非要管。”一位行业专家对本刊记者说，“比如国外仿制药做临床是不需要FDA 批准的，这是企业自己的事情，中国则每做一次都要去药监局批一次，特别麻烦。

可是，美国FDA 在生物等效性研究项目现场检查时会将研究药品留样，并带回去统一保存，以后出了事可以查证。中国药监局却自己不留样本，让企业自己留，这就给造假提供了机会。与此同时，目前我国I 期临床试验机构准入标准的失缺也是一个亟待尽快解决的大问题。”

另外，中国海关对于做仿制药研究用的原研药的进口管得很严，附加了诸多限制，导致很多药企即使想拿原研药做参比制剂都不行。其实这些药都是经过多年使用后被证明安全的，海关完全没有必要增加一道审批手续。

“中国的官员都喜欢‘批’，不喜欢‘管’。前者体现权力的价值，后者费劲不讨好。”一位不愿透露姓名的行业内人士对本刊记者说，“这就导致很多中国药企被逼良为娼，能省就省，能偷懒就偷懒，这样下去国产药质量能好的了吗？”中国药厂抱怨最多的事情就是中国的药品招标制度。

发改委推出这个制度实在是不得已而为之，一来作为产业链上游的国家药监局批准的文号太多了，发改委无法直接指定某家企业专门生产某种产品，二来医保的经费开支太过庞大，按照法律规定必须履行招标制度。但是在具体实施过程中，由于同一种药往往有几十家，甚至上百家药厂同时在做，竞争太过惨烈，导致一些药的价格甚至低于正常生产的成本，如果不偷工减料根本赚不到钱。

“有一种退烧药叫安乃近，单片均价不足一毛钱，却吸引了100 余家药厂参与角逐，这就是中国制药行业的现状。”一位不愿透露姓名的资深人士对本刊记者说，“这种情况下老百姓还在要求降低药价，他们没有意识到，这是以牺牲药品质量为代价的。”本刊记者采访到的几乎所有业内人士都认为，中国目前的药价并不高。老百姓之所以觉得高，是因为中国特有的“以药养医”制度造成的，如果不改变这个制度，国产药的质量很难提高。

中国制药行业的另一个突出问题就是制药厂数量实在是太多了，中国药监系统本来人手就不够，管理起来更加困难。一位行业内人士告诉本刊记者，中国人口总数虽多，但具体到每一种药，需求量并不是那么多，只需几家正规药厂满负荷开工，就能满足国内大部分用药需求。

中国目前这5000 家药厂大部分存在产能不足的情况，大批生产线开工不足，浪费严重。国外是通过市场机制来解决这个问题的。比如日本给予首先仿制成功的药企一定的价格优惠，二仿则享受的优惠要差一些，以此类推，往往到了四仿五仿利润就低到几乎赚不到钱，也就没人愿意仿了。中国看似是一个统一的国家，但药品市场被分割成了很多区域，地方保护主义严重，小药厂也能在保护伞下生存，这就是为什么中国会出现一种原研药有上百家争着去仿的怪现象。

曾经有不少人建议国家修改目前的招标政策，按照不同质量标准拉开仿制药的档次。比如有人建议把仿制药分成三个档次，专利药是第一档，所有通过了生物等效性试验等高标准考验的仿制药为第二档，只通过了普通GMP 认证的为第三档。问题在于，这种分类方式虽然符合中国的现状，却不符合医学伦理的要求和社会公平正义的基本准则，不太容易向老百姓解释，实施起来会遇到很大阻力。

正在进行中的仿制药质量一致性评价工作遇到了类似问题。这项工作的最终目标就是希望能淘汰一批不符合条件、缺乏资质的制药厂，但这类药厂大都是地方利税大户，养活了很多人，受到了地方保护主义的庇护，要想关掉它们是很困难的。但是，如果不关掉一批药厂的话，制药行业多年积累的一些深层次矛盾将永远得不到解决，国产药的质量永远上不去。

结语

中国制药业的制度设计存在明显缺陷，这个行业和中国的很多其他行业一样，政府、企业和老百姓这三者之间的关系没有理顺，政府管理不够科学，企业市场化程度低，老百姓的很多要求不尽合理。这里面的道理很多人都懂，但谁也没有勇气动第一刀，因为这关系到很多人的切身利益。

上世纪80 年代初的中国台湾地区曾经遇到过这个问题，但当时的台湾“药监局”领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年内把台湾的制药厂从550 家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。

中国大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革阻力肯定要多得多。但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极高，未来的市场潜力巨大。我们能否从这个关键行业开始，大胆改革，为其他行业的改革树立一个标杆？

橙色雨丝

令人吃惊的是目前有1万个仿制药在药监局排队待批，大概国产美罗华，来那度胺，苯达莫斯汀也在内吧？听说国内药品从完成临床试验后申报注册到拿到生产许可的平均时间是3年多，这个效率会让多少翘首企盼的病友崩溃啊。

冬去春来

这篇文章写出了一些症结。还有很多商业的行为，人为的因素，是无法在这里写的。 文章中提到的郑筱萸也早已经给枪毙了。事情很复杂，后果很严重。

晴雨轩主人

文章很长，但值得一看，但看完感觉很沉重，尤其是版主所说＂一万多种新药在排队候批＂，等不起啊。

3月3日

看完心灰意冷，双眼凝视着鲜红的国产阿霉素，呼叫护士询问药房有无进口原研可口可乐。。

熙熙攘攘

看完这篇文章心里很沉重，真心希望有能人来对我国的医药事业做出改革

晨曦微滟

官僚主义害死人

喻不正

雨丝大神，我想问问进口万珂和国产万珂，在疗效上差别大吗？

橙色雨丝

喻不正 发表于 2018-9-17 01:17
雨丝大神，我想问问进口万珂和国产万珂，在疗效上差别大吗？

应该是没什么差别，近两年新药审评的标准很严格，已经不是以前那种情况了。

迈过就是小水坑

按：本文系袁越先生深度行业调查系列的第4篇。
持续不断的毒胶囊事件让公众对于国产药的质量产生了怀疑，但其实毒胶囊只是少数黑心企业的不法行为，国产药的主要问题不在这里。因为配方和生产工艺与外国制药企业存在差距，一部分国产药和进口药存在明显差别，导致药品的有效成分无法被人体很好地吸收利用，这才是国产药质量差的主要原因。
国产药的质量真的那么差吗？
这就要看你问谁了。
“心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药（包括合资，下同）。”
“病情严重的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药，便宜。”
“普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。干部医保数额则要高很多，所以我们院的干部病房都用进口药。”
以上是三位医生的回答，他们很可能代表了大部分群众对国产药的态度。但是一位在中国制药行业工作了20 多年的资深人士则有不同看法：“绝大部分国产药的质量还是不错的，一些医生和病人之所以认为进口药比国产药好，完全是心理因素在作怪。”这位不愿透露姓名的行业资深人士对本刊记者说：“如果能够像研发新药那样做一个双盲对照临床试验，你会发现两者的差距绝没有坊间传说的那么大。”
本刊记者还采访到了数位药品检验机构的工作人员，他们认为大部分国产药的质量应该还是不错的，但有少数国产药和进口药相比存在差异，这些“害群之马”导致医生们在使用国产药的时候难免会打个问号，从而让老百姓对国产药的整体质量产生了某种认知上的偏差。到底哪种看法更准确呢？让我们先来明确一下定义。
中国市场上的药大致可以分为中药、化学药和生物制剂这三大类，其中中药的标准比较特殊，也几乎不存在国产和进口的区别，不在本文讨论的范畴之内。生物制剂的情况比较复杂，目前临床应用的范围有限，也不在本文的讨论范围内。
化学药可以按照给药方式的不同进行分类，其中注射和口服是最常见的两大类，一般老百姓所说的“药”特指后者，它们占据了西药市场最大的份额，本文要讨论的就是这一类口服固体制剂（包括片剂和胶囊）。
根据国家食药总局提供的统计数字，中国已有的药品批准文号总数高达18.9 万个，其中化学药品有12.2万个，95% 以上为仿制药。也就是说，目前中国药品市场上的国产药绝大部分为仿制药，因此本文标题可以转化为一个等价的命题：中国仿制药的质量为什么上不去？
中国是制造业大国，中国人的模仿能力之强是全球公认的。中国人口众多，药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000 亿元人民币，同样是全球公认的仿制药大市场。
但奇怪的是，中国仿制药的质量却在国际上饱受争议，甚至落在了另一个仿制药大国——YD的后面。2009 年出版的世界卫生组织（WHO）统计年鉴显示，中国进入WHO 采购目录的品种数量为6个，YD则是194 个，远超中国。这一巨大差距背后虽然有一些其他因素，但根本原因就是中国大多数仿制药的质量达不到WHO 的要求。
2012 年2 月13 日， 国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。有了问题就要解决，于是《规划》提出，对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015 年前完成，这570 种常用药品涉及2400 家企业，3.3 万个批准文号，九成以上的文号都是2007 年以前批准的。
换句话说，中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药。这种现象究竟是如何发生的？要想回答这个问题，必须从仿制药的历史说起。
仿制药的前世今生
仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性：第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。
因为这两个独特的属性，早期的仿制药行业定位模糊，立法缺失，一直发展不起来。直到1984 年美国通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（通常被称作《Hatch-Waxman 法案》），问题才得到了根本解决。“这个法案是仿制药发展史上的一个里程碑，它在保护公众利益和维持创新能力之间找到了一个平衡点，为药品市场的健康发展奠定了基础。”
中国药品审评中心（CDE）的一位不愿透露姓名的前官员对本刊记者说，“如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈，就没人去创新了，但如果保护过度，公众利益得不到保护，也是不行的。”具体说，为了鼓励创新，绝大部分国家都会通过专利制度来保证创新者享有一个市场独占期，通常为20 年。
但是药品不能自由上市，必须先由美国食品与药品监督管理局（FDA）审查，确定其安全有效后方可上市销售，这一过程相当漫长，以至于一种新药通过审查后其专利期往往剩不下几年了，因此《Hatch-Waxman 法案》延长了新药的专利期（通常为5 年），让发明者能够有足够的时间收回成本。
这项政策极大地提升了欧美药企的创新积极性，如今市场上大部分新药都是由这些大型跨国企业研制出来的。但是，研发一种新药的费用十分高昂，而且逐年上涨。如果再算上那些数量更加庞大的失败案例的话，目前一种新药的平均研发费用已经超过了10 亿美元。
正因为如此，如今药品的创新速度越来越慢，2013 年美国FDA 只批准了27 种新药，这个速度是不能令人满意的。从另一方面讲，药企的高额投资必须从市场上赚回来，这就是为什么新药的价格越来越高的原因。如果这种情况持续太久的话，一来伤害了公众利益，二来也不利于鼓励药企继续创新，因为它们可以靠一枚“重磅炸弹”（医药界给超级畅销药起的外号）而一劳永逸。
于是《Hatch-Waxman 法案》又对仿制药行业施以援手，明确了仿制药的定义，厘清了仿制者和被仿制者之间的责权利关系。从此全球仿制药市场开始腾飞，并在短短30 年里从无到有，达到了目前每年将近1300 亿美元的市场规模。
这个法案对于仿制药行业最大的贡献就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个核心问题。前文说了，药品是不能分等级的，又是高度管制的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。
专利药经过了严格临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA 在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”（Bioequivalence Study） 可以作为衡量的指标，并将其写入了《Hatch-Waxman 法案》中。
从此仿制药生产厂家就不用再系统地开展I、Ⅱ和Ⅲ期临床试验了，节省了一大笔费用。“要想比较两个药片是否具有同样效果，仅仅分析两者的化学成分是不行的，还必须检查两者在人体血液中的动态行为才能知晓。”这位在医药领域摸爬滚打了很多年的前CDE 官员对本刊记者解释说，“如果两种药的有效成分完全一样，在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是‘生物等效’的。
仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。中国的仿制药之所以出了这么多问题，根本原因就在于中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制药和所谓的原研药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别。”
具体说， 一种药的有效成分一定要先进入到血液中， 并且在血液中维持一定的浓度和时间才能发挥效果，药学界称其为“生物利用度”（Bioavailability）。静脉注射药物的生物利用度接近100%，因为其有效成分是直接被注射到血液中去的，几乎没有损失。但口服固体制剂就不同了，它先要在消化道中被释放出来，然后溶解，再被相应部位吸收，才能进入到血液中，发挥疗效。
如果我们把人体血液中的药物浓度作为纵轴，时间作为横轴，画一条药时曲线，那么只有当两者的峰值和形状都相似时，才能证明两个药是生物等效的，这就是生物等效性试验。
自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起，美国的仿制药就必须通过生物等效性试验后方可上市。正因为如此，美国医生和药剂师有百分之百的信心相信凡是在美国市场上销售的仿制药都和专利药没有区别，除非极少数特殊情况（比如某些治疗窗狭窄的药物），两者完全可以相互替代。
这种可替代性正是《Hatch-Waxman 法案》的核心要素之一，满足了这条要求后，药费的支付方便可以放心大胆地鼓励，甚至是要求药剂师给病人调配仿制药，以此来节省医保经费，为病人减轻经济负担。正因为如此，欧美市场上的专利药一旦过了专利期后要么价格立刻直线下降，变得和仿制药相差无几，要么销量大幅度下降，有时甚至逼得专利药厂不再继续生产，整个部门被撤销，相关人员转向研究开发其他新药。
医药界形象地将这一现象称为“专利悬崖”。专利悬崖促进了仿制药行业的大发展，2004 年美国仿制药处方量仅为总处方量的57%，2011 年已经上升到了80% 以上，仿制药每年为美国消费者节省了80 亿- 100 亿美元的药费。
在仿制药厂的强大压力下，专利药厂不得不将心思放到开发新药上来，研发费用占销售额的百分比从1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一时期的专利药销售额也从170 亿美元增加到570 亿美元，《Hatch-Waxman法案》实现了双赢。
但是，这个“专利悬崖”却一直没有在中国出现，进口新药在专利过期很久后仍然可以在中国市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。
事实上，中国医药界还为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字，叫作“原研药”，以和国产仿制药区分开来。国外是没有这个说法的，他们只有“专利药”（有时也称为品牌药）和“仿制药”（Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。
同样，只有中国等少数发展中国家会有“进口药”和“国产药”的说法，美国是不会按照药品的来源进行分类的，凡是被FDA 允许进入美国市场的药，一定是安全有效的，而且有严格的临床数据支持这一结论，患者可以放心使用，所以美国是不会出现所谓“超国民待遇”这样的情况的。
“这事真不能怪发改委，因为部分国产药的质量确实比进口药差，而成本又比进口药便宜好多，如果把两者放在一起招标，大家拼价格，进口药肯定招不上，所以才会有现在的‘一品双规’政策。”一位熟悉中国药品行业的资深人士对本刊记者说，“中国改革开放才30 年，早年间中国严重缺乏新药，制定这个政策是为了鼓励外商把新药进口到中国来，如果赚不到钱，人家就不进来了。”按照他的说法，中国仿制药质量之所以有问题，原因在于产业链上游的前药监局。
仿制药为什么做不好？
按照大多数人的看法，中国人也许缺乏创新精神，但模仿能力超强。那么，为什么一片小小的化学药片居然就仿不好呢？
这里面有技术的原因，也有政治和经济的原因。
先说技术。本文讨论的小分子化学药，其核心物质是那个被申请了专利的化学分子，专业名称叫作“活性药物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制药行业则更喜欢称之为“原料药”。改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是一些中国制药厂的技术人员便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，中国的仿制药时代就是这么开始的。
从无到有地合成出一个复杂的化学分子当然不是一件容易的事情，但是中国有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，合成出了和原料药相同的化学分子。这是制造仿制药最基本的要求，否则就是假药了。
但是药这个东西有特殊性，光是分子式相同还不行，晶型也必须合适，手性也得一致，更重要的是，合成过程中不能引入太多杂质，这一点中国仿制药厂曾经做得不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年中基本上被解决了。
实验室里的问题都好办，一出实验室就不好说了。同样的工艺流程在实验室里做没问题，一进工厂扩大生产规模麻烦就来了，这就是为什么世界各国都对制药厂提出了很高的要求，专门为它们制定了“药品生产质量管理规范”（以下简称GMP）的原因。
中国卫生部在1988 年颁布了新中国成立以来第一个GMP，后经若干次修订，于1998 年出版了一个正式版本，大家都习惯性地称之为“98 版GMP”。那个年代的药厂必须通过“98 版GMP”的资质认证，否则是不可能开工的。1998 年还发生了一件大事，国家药品监督管理局（以下简称“前药监局”）成立了，这就是现在权力极大的“中华人民共和国国家食品药品监督管理总局”（CFDA，以下简称“食药总局”）的前身。
前药监局第一任局长是郑筱萸，他上任后立即开始着手整治中国混乱的药品市场，统一药品规范，应该说取得了一定的成绩。2001 年中国加入WTO，不能再强仿那些受专利保护的原研药了，只能做仿制药。在郑筱萸主持下，前药监局于2002 年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国的仿制药行业开始腾飞。
“从2002 年开始中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006 年中期达到了顶峰，短短4 年里前药监局批了太多的许可证。”上海市食品药品检验所的副主任药师谢沐风对本刊记者回忆说，“那时候的药品申报有漏洞，很多人就在钻这个漏洞，结果到2006 年终于出事了。”漏洞就出在这部《药品注册管理办法》上。
该法虽然要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定，申报与审批环节中又留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。
据统计，中国现有的18.9 万余张药品上市许可证中的95% 是在2007年以前发放的，分布在将近5000 家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。
问题是，仿制药生物等效性的指导原则和实施细则早在上世纪90 年代就已经确立了，并得到了全世界绝大部分国家药监部门的认可。事实上，曾经担任过美国FDA 仿制药司副司长的华裔科学家余煊强博士甚至亲自来中国和同行们进行过交流，介绍了美国仿制药法规制定的先进经验。
在他看来，美国仿制药市场准入的法规路径是基于两个假设而制定出来的：第一，生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。全世界仿制药的质量监控体系正是在这两个假设的基础上建立起来的。
前文提到，生物等效性试验研究的是原料药在人体血液中的行为过程。这项试验通常是在专业的I 期临床研究病房中开展，而血药浓度的检测则是在生物分析实验室中进行，二者均需遵循相关的专业指导原则。一般情况下，主持试验的医生会挑选18 - 24名左右的青壮年健康男性志愿者，让他们在专业指导下服用参比药，然后每隔一段时间抽血，检测药品的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线。
等到药物成分从志愿者体内全部清除出去后，再让他们服用仿制药，画出第二条药时曲线。如果两条曲线的药代动力学参数（主要是峰值和总面积）的几何均值比的90% 置信区间落在80% 至125% 之间，就认为两者是生物等效的，可以相互替代。
换个简单通俗的说法：如果一种仿制药的有效成分在志愿者血液中的表现与原研药的差别在20% 以内，就可以认为这种仿制药是安全有效的，临床上能够替代原研药。影响药品在血液中表现的原因除了原料药本身的纯度、浓度和晶型外，更重要的是辅料的质量和制剂的生产工艺。
原料药必须首先和辅料混合，并通过一系列工艺流程被压制成固体片剂（或装入胶囊），才能变为病人直接口服的药片。这个过程也是制药行业之所以被视为高技术产业核心所在的原因，因为药品在流通过程中必须经得起物理挤压和化学降解，进入人体后又必须适时地崩解和释放，这里的科技含量是很高的，差一点都不行。
具体说，当一片药被吞进肚里后，首先要在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来，与假药没有区别。但如果这个过程太快，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，血清浓度的峰值过高，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。
“制药过程很像蒸馒头，你可以买到和人家同样牌子的面粉，但如果酵母用得不对，水质出了问题，或者操作时有哪一步搞错了，最后很可能蒸出一笼死面疙瘩。所以说，评价馒头的好坏，不仅要看面粉质量好不好，更要用舌头尝味道。”谢沐风对本刊记者说，“同理，评价药的好坏，不能光看有效成分是否用对了，还要看它能否被人体吸收，这就需要一套可靠而又高效的检测手段。”
生物等效性试验就是大家公认的检测手段，但这个试验需要志愿者，又贵又麻烦。有人提出可以在烧杯里模拟药品在人体内的行为，这就是体外溶出试验。日本人在这方面做得很深入，谢沐风去日本进修了半年，把这套方法学了回来，从此他便积极地在国内宣传体外溶出试验，是国内“溶出派”的代表人物。
简单说， 体外溶出试验就是在37℃的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，与原研药做对比。2002 版的《药品注册管理办法》虽然要求药厂做体外溶出试验，但只要求做一条曲线、一个时间点就够了。日本则要求至少4 条曲线，通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度来模拟消化能力差别很大的患者体内的环境，以便让仿制药能够满足所有病人的需要。
“溶出曲线是仿制药质量监控的核心技术，牵一发而动全身。如果溶出曲线做到位了，那么仿制药的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研药一样了。”谢沐风对本刊记者说，“生产制剂的药厂要想让4 条溶出曲线都达标，就必须对制剂生产的各个要素，包括原料药、辅料、设备、人员素质和工艺流程等等方面都进行深入研究，才能保证每个批次的药品质量都维持在一个较为恒定的标准曲线之上。”
北京协和医院药剂科主任梅丹曾经测量过国内14 家企业生产的盐酸二甲双胍片的溶出曲线，发现差别巨大，有的品种在20 分钟时就几乎全部溶解了，但有的品种在50 分钟后仍然只溶解了不到30%，溶出曲线的性状也千差万别，有的平缓，有的陡直，说明这些药片在人体内的行为非常不统一，这就是为什么同一个品种的药疗效会有如此大差别的原因，有的像原研药一样好，有的则几乎被原封不动地排出体外，等于啥也没吃。
但是，有的药厂即使做了4 条溶出曲线，生产出来的仿制药质量还是不过关，原因在于他们所使用的参比制剂不是原研药，而是已上市的其他国产仿制药。“造成这个现象的一个原因是，当年中国进口药品非常困难，原研药根本进不来，中国药企没办法，只能拿仿制药当参比制剂。”
一位不愿透露姓名的医药行业资深人士对本刊记者说，“另一个原因则是民族主义在作怪，一些前药监局官员不愿意把外国企业的专利药当成黄金标准，宁可自己凭感觉制定所谓的‘国家标准’，强调‘中国特色’。岂知人家的专利药是经过临床试验检验后证明有效的，这是个纯粹的科学问题，和民族主义没有关系。”
目前绝大部分发达国家的药监部门都要求生物等效性试验中的参比药必须使用原厂的品牌药，比如美国FDA将法定参照药列成目录，出版了一本橙皮书，里面几乎全都是专利药，除非极特殊的情况，制药厂必须从橙皮书中选择参比制剂，这就保证了评价标准的一致性。
但中国2002 版《药品注册管理办法》中对于谁可以作为参比药这个关键问题在逻辑上和科学上的要求都不明确，于是国产仿制药即使做了生物等效性试验，作为对照的也大都是另一种国产仿制药。
事实上，《中国药品管理法》对仿制药的定义就是仿制已有国家标准的药品，国产仿制药仿的是一种国家标准，而不是一种具体的药，其结果就是每一次比较带来的20% 误差被逐渐放大了，后面生产的仿制药虽然符合国家药典标准，但实际上已经和被仿的专利药相差甚远。两者有效成分虽然一样，但在人体内的代谢过程完全不同，疗效也就不能保证了。
国外大药厂的专利药在开发过程中都经过了严格测试，保证对于绝大部分人群有效。但在申报专利的时候往往只列出了有效成分的分子式，配方和工艺的细节则是保密的。中国药厂按照文献上的记载合成出原料药，以为大功告成了，没想到这只是万里长征的第一步而已。
除原料药本身外，专利药真正有价值的地方是制剂的配方和工艺，这也是考验仿制药厂技术能力的重要指标。有实力的仿制药厂能够从产品出发，通过逆向工程逐步倒推回去，最终生产出高质量的仿制药。
缺乏实力的制药厂要么弄虚作假，生产劣质的仿制药，要么只能生产原料药，成为前者的原材料供应商。迄今为止中国依然还只是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，YD在这方面要比中国强很多，中国实际上已经变成了YD制药企业的原料供应商。
“原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品中所占的比例是很低的。中国生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和YD的制药厂，人家以此为原料，生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。”一位熟悉国际药品市场的资深人士对本刊记者说，“另外，原料药生产过程的污染问题很难解决，中国这么做相当于把环境污染留在了国内，把利润让给了国外。”
2005 年郑筱萸因受贿罪入狱，最终被枪毙，疯狂了4 年的中国仿制药行业终于安静了下来。食药总局意识到了先前所犯的错误，开始了艰难的改革。改革的第一步就是大大减缓了仿制药的审批速度，这一条甚至被当成了衡量政绩的指标。据一位熟悉情况的资深人士透露，目前在食药总局排队的仿制药申请已经超过了1 万份，不少药企怨声载道。这还只是手续齐全挑不出毛病的申请，因为各种原因被退回的申请总数就更多了。
“这种状况对于中国制药业的发展带来了很多负面影响。”这位资深人士说，“1 万个仿制药中有相当一部分已经完成了临床研究，如果按照平均每个药的研究费用为100 万元计，这就相当于浪费了100 亿元的科研投入。除此之外，如此不正常的积压给权力寻租提供了很大的空间，延长了国内市场先进入者的独占权和垄断权，相当于变相提高了药价。”
食药总局所做的第二件事就是在2007 年出版了新版《药品注册管理办法》，进一步强调固体口服制剂一定要做生物等效性试验，并在试验方法上和国际接轨。但是，新的注册办法仍然没有从法律上、逻辑上明确必须和谁做参比，一些业内人士对此表达了不满。
食药总局所做的第三件事就是于2010 年出版了新的《药品生产质量管理规范》，这个被称为“新版GMP”的指导性文件在很多方面都做了大幅度改进，大大提高了制药厂的资质认证难度。
本刊记者采访的大部分业内人士都认为，经过这一轮改革后，中国仿制药的监管体系终于开始和国际标准接轨了，2007 年以后拿到许可证的仿制药质量应该是有保障的。问题在于，2007 年以前批准生产的仿制药怎么办呢？它们仍然是中国药品市场的主力，普通老百姓平时吃到的大都是这类老药，急需重新评价。
但这项工程涉及的利益群体太多，改革遇到了来自政治和经济方面的双重阻力。
历史的补课
2013 年2 月16 日， 中国食药总局发布了《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，决定对2007 年新版《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药来一次彻底清查，不合格的将不予再注册，甚至注销其药品批准证明文件。
“这是一次历史的补课，其结果将直接影响到普通中国老百姓的医疗健康水平。”中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）专门负责仿制药项目的市场准入总监朱波对本刊记者说，“开展仿制药质量再评价是国际通行的做法，美国在1971 年启动生物等效性评价，历时10 年，淘汰了6000 多种药品。英国在1975 年启动了类似的项目，对3.6 万种药品进行重新评估。日本在1997 年启动了‘药品品质再评价工程’，至今完成了约730 个品种。”
截至2014 年8 月份，这项工作尚处于摸索方法的阶段。中国食药总局公布了这一阶段要做的75 个药品的目录，目前已经完成了5 个药品的方法论证，计划到2015 年底前完成剩余70个药品的评估方法论证，为今后全面开展仿制药质量一致性评价打下基础。
对于这项宏大计划的现状，多位采访对象都认为进展太过迟缓，主要原因就在于主持工作的官员们对于很多理论上的问题都没有搞清楚，缺乏顶层设计，并在一些关键的技术细节上存在明显分歧。比如，中国食药总局把GMP 看得很重，要求制药厂必须严格遵守新版GMP 的所有规定。但一位国内仿制药厂的负责人对本刊记者说，国内的原辅料质量很不稳定，每个批次都不相同，他们药厂经常要对生产程序进行微调，才能生产出同样质量的终产品。新版GMP 要求所有生产程序保持一致，不能有任何改变，不符合实际情况。
他建议有条件的药厂可以学习美国FDA 提倡的“质量源于设计”（QbD）这一先进理念，即在研发的初始阶段就对可能影响产品特性的因素进行全面综合的分析，这样才能保证获得优质产品。再比如，目前已经完成论证的5种药品过于看重体外溶出试验，试图用这个方法对这5 种药进行重新评估，而不是生物等效性试验。
一位医药行业的资深人士对此很有意见，他认为，生物等效性试验才是国际公认的黄金标准，体外溶出试验只能用于粗筛和质量控制，不能作为决定其是否能上市的最终标准。
“人体是很复杂的系统，体外溶出只能部分地模拟人体内的情况，无法全面地反映出真实结果。”朱波对本刊记者解释说，“日本人普遍不愿意做临床试验，志愿者不好找，所以日本比欧美更看重体外溶出试验，但即使如此，人家也是先做完生物等效性试验，然后再用体外溶出作为生产过程中的质量控制手段。我们过去批的那些药根本就没做过生物等效性试验，与日本的情况很不一样。”
朱波解释说，药学领域按照溶解度和渗透性的不同把化学药分成了4类，国际药剂师联盟公认，只有高溶高渗的41 种药可以考虑不做生物等效性试验，其余药品都不能豁免这一步。那么，即使要求做生物等效性试验，是否一定就能有好的结果呢？
答案是未必，因为国内的监管体制不完善，造假情况相当普遍。“造假的方法很多，最常见的有两种，一种是直接从国外买原研药，冒充仿制药送检；另一种是在血样上造假，把一个血样当作两个样本。”一位不愿意透露姓名的业内专家对本刊记者说，“有一家研究机构一年承接了100 多个生物等效性试验，结果全部项目均经一次试验就合格，简直是个笑话。”“仿制药的研发是一件技术含量很高的事情，国外药厂往往要做好几次生物等效性试验才能找到合适的方法。”上海徐汇区中心医院的主任药师余琛对本刊记者说，“有时即使做好几次都通不过，最终只好放弃这个项目，这样的案例屡见不鲜。”
这家医院是目前国内唯一一家通过WHO 生物等效性项目认可的I 期临床试验机构，通常情况下这个40 多人的团队每年只能承接十几个项目，平均每个项目大约需要100 多万元人民币，所以找这家医院来做I 期临床试验的都是一些大药厂，尤其是准备出口国外的药。
“中国监管机构管的不是地方，经常是该管的不管，不该管的非要管。”一位行业专家对本刊记者说，“比如国外仿制药做临床是不需要FDA 批准的，这是企业自己的事情，中国则每做一次都要去药监局批一次，特别麻烦。
可是，美国FDA 在生物等效性研究项目现场检查时会将研究药品留样，并带回去统一保存，以后出了事可以查证。中国药监局却自己不留样本，让企业自己留，这就给造假提供了机会。与此同时，目前我国I 期临床试验机构准入标准的失缺也是一个亟待尽快解决的大问题。”
另外，中国海关对于做仿制药研究用的原研药的进口管得很严，附加了诸多限制，导致很多药企即使想拿原研药做参比制剂都不行。其实这些药都是经过多年使用后被证明安全的，海关完全没有必要增加一道审批手续。
“中国的官员都喜欢‘批’，不喜欢‘管’。前者体现权力的价值，后者费劲不讨好。”一位不愿透露姓名的行业内人士对本刊记者说，“这就导致很多中国药企被逼良为娼，能省就省，能偷懒就偷懒，这样下去国产药质量能好的了吗？”中国药厂抱怨最多的事情就是中国的药品招标制度。
发改委推出这个制度实在是不得已而为之，一来作为产业链上游的国家药监局批准的文号太多了，发改委无法直接指定某家企业专门生产某种产品，二来医保的经费开支太过庞大，按照法律规定必须履行招标制度。但是在具体实施过程中，由于同一种药往往有几十家，甚至上百家药厂同时在做，竞争太过惨烈，导致一些药的价格甚至低于正常生产的成本，如果不偷工减料根本赚不到钱。
“有一种退烧药叫安乃近，单片均价不足一毛钱，却吸引了100 余家药厂参与角逐，这就是中国制药行业的现状。”一位不愿透露姓名的资深人士对本刊记者说，“这种情况下老百姓还在要求降低药价，他们没有意识到，这是以牺牲药品质量为代价的。”本刊记者采访到的几乎所有业内人士都认为，中国目前的药价并不高。老百姓之所以觉得高，是因为中国特有的“以药养医”制度造成的，如果不改变这个制度，国产药的质量很难提高。
中国制药行业的另一个突出问题就是制药厂数量实在是太多了，中国药监系统本来人手就不够，管理起来更加困难。一位行业内人士告诉本刊记者，中国人口总数虽多，但具体到每一种药，需求量并不是那么多，只需几家正规药厂满负荷开工，就能满足国内大部分用药需求。
中国目前这5000 家药厂大部分存在产能不足的情况，大批生产线开工不足，浪费严重。国外是通过市场机制来解决这个问题的。比如日本给予首先仿制成功的药企一定的价格优惠，二仿则享受的优惠要差一些，以此类推，往往到了四仿五仿利润就低到几乎赚不到钱，也就没人愿意仿了。中国看似是一个统一的国家，但药品市场被分割成了很多区域，地方保护主义严重，小药厂也能在保护伞下生存，这就是为什么中国会出现一种原研药有上百家争着去仿的怪现象。
曾经有不少人建议国家修改目前的招标政策，按照不同质量标准拉开仿制药的档次。比如有人建议把仿制药分成三个档次，专利药是第一档，所有通过了生物等效性试验等高标准考验的仿制药为第二档，只通过了普通GMP 认证的为第三档。问题在于，这种分类方式虽然符合中国的现状，却不符合医学伦理的要求和社会公平正义的基本准则，不太容易向老百姓解释，实施起来会遇到很大阻力。
正在进行中的仿制药质量一致性评价工作遇到了类似问题。这项工作的最终目标就是希望能淘汰一批不符合条件、缺乏资质的制药厂，但这类药厂大都是地方利税大户，养活了很多人，受到了地方保护主义的庇护，要想关掉它们是很困难的。但是，如果不关掉一批药厂的话，制药行业多年积累的一些深层次矛盾将永远得不到解决，国产药的质量永远上不去。
结语
中国制药业的制度设计存在明显缺陷，这个行业和中国的很多其他行业一样，政府、企业和老百姓这三者之间的关系没有理顺，政府管理不够科学，企业市场化程度低，老百姓的很多要求不尽合理。这里面的道理很多人都懂，但谁也没有勇气动第一刀，因为这关系到很多人的切身利益。
上世纪80 年代初的中国台湾地区曾经遇到过这个问题，但当时的台湾“药监局”领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年内把台湾的制药厂从550 家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。
中国大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革阻力肯定要多得多。但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极高，未来的市场潜力巨大。我们能否从这个关键行业开始，大胆改革，为其他行业的改革树立一个标杆？

誓言

那国产美罗华和进口美罗华效果差多少呢？