马学军：放疗在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的地位

安，释然 · 发表于 2014-6-5 13:59:07

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffusedlarge B cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其治疗主要是化学治疗、以利妥昔单抗为主的免疫治疗和放射治疗等。

由于淋巴瘤对放射治疗高度敏感，放射治疗很早就被应用到其治疗中。从整个淋巴瘤治疗的历史演变中，可以发现放射治疗曾经是恶性淋巴瘤最主要的治疗手段。随着化疗药物的不断研发，多药联合化疗逐步成为恶性淋巴瘤治疗的重要手段，放化疗综合治疗也成为早期弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的主要策略。

弥漫大B细胞淋巴瘤放疗策略的制订

在利妥昔单抗应用之前，SWOG8736、ECOG1484和GELA的LNH93-1、LNH 93-4等经典研究中可以发现，早期以弥漫大B细胞为主的侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗策略的研究结果并不统一。前两个研究结果支持放疗在Ⅰ/Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤中的应用，发现放疗的加入有生存的获益，尤其在SWOG 8736研究中，CHOP方案化疗3程联合累及野放疗40-55Gy，其5年OS和PFS均高于单纯的CHOP化疗8个疗程，且有统计学差异。而后两项在欧洲开展的研究则发现用更为强烈的化疗方案，其长期生存优于CHOP方案化疗3程联合放疗，而在大于60岁的老年患者中，CHOP化疗4疗程联合放疗与否没有发现统计学差异。但在SWOG 8736的研究中发现CHOP方案化疗8程的心脏毒性和骨髓抑制要明显高于CHOP化疗3程联合放疗，而且31例未完成计划治疗中患者中，有28例是因为治疗毒性未能完成单纯化疗。从来自美国NCI SEER的数据中可以发现，在1998年到2004年之间，13420例早期DLBCL中，有5547例接受了放疗，而7873例未接受放疗，长期的随访结果显示放疗组在OS和DSS上都优于无放疗组，且P值均＜0.001；在大于60岁的亚组分析中又发现，无论Ⅰ期和Ⅱ期，放疗均带来OS和DSS的获益，并且指出GELA LNH 93的研究中，化疗疗效优于放化疗是因为此研究中放疗的照射野过大而带来的毒性增加使得综合治疗的患者的获益不能体现。在Ⅲ/Ⅳ期的DLBCL治疗中也有前瞻性和回顾性的研究发现，对于化疗前肿瘤负荷大的（超过250px或150px的大肿块）或者化疗后得到完全缓解的患者，放疗的加入均能有生存的获益。

在利妥昔单抗时代，化疗和免疫治疗的联合已成为标准，而放疗在其中的地位也需要重新评价。在SWOG0014研究中最早将利妥昔单抗、CHOP化疗和放疗结合在一起。研究者应用4程的利妥昔单抗、3程的CHOP方案化疗联合累及野放疗40-46Gy，获得了很好的疗效。相比无利妥昔单抗的SWOG 8736研究，SWOG 0014的OS和PFS有了进一步提高。但SWOG0014是一个小样本的研究，仅纳入了60例患者。而2010年在JCO上报道了M D Anderson肿瘤中心的研究结果。这是一个回顾性研究，共纳入了190例Ⅰ/Ⅱ期和279例Ⅲ/Ⅳ期DLBCL患者，其中327例患者接受了6个或以上疗程的标准R-CHOP方案化疗，有142例患者在化疗获得完全缓解后接受了累及野30-39.6Gy的放疗。研究者将其两两配对，共有74对患者在相同的化疗后接受或未行放疗，其中44对为早期患者。结果发现，接受放疗者的OS和PFS要明显优于未行放疗者。而2012年发表的DUKE大学的研究结果则显示在Ⅲ/Ⅳ期DLBCL中，化疗后获得完全缓解的患者给予中位剂量25Gy的放疗，其局部控制和EFS、OS均优于无放疗的患者。同样的，在RICOVER-60的临床试验中，对于肿瘤大于187.5px的亚组，在6个疗程R-CHOP14化疗后，有306例接受了放疗，166例未行放疗，放疗的剂量是36Gy。结果发现对于大肿块患者，其18个月的PFS，放疗者为77%，未放疗者为67%，P值为0.123，无统计学差异。而其中化疗后没有获得完全缓解的患者，放疗者的PFS要高于未放疗者，且有统计学意义。如化疗后达到CR，则两者PFS 无差异。但在总生存上，放疗与不放疗无差异。因此，从RICOVER-60的研究中可以发现老年患者在6疗程R-CHOP14化疗后如获得CR或Cru，再行放疗并无获益；在化疗后达到PR且有大肿块的患者，放疗提高了EFS，PFS和OS；放疗的加入并未增加治疗毒性和治疗相关死亡率。

综上所述，在利妥昔单抗治疗时代，早期弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中化疗后的巩固放疗仍有相当的地位，但获益人群需进一步细分；而Ⅲ/Ⅳ期DLBCL的治疗中，放疗仍为姑息性治疗，但可能进一步提高疗效。在2010年发表的研究中可以发现，15 454例Ⅰ/Ⅱ期DLBCL患者中，6021例接受了放疗，9433例未接受放疗。在单因素和多因素分析中均发现，放疗与不放疗相比，放疗者的其心脏病相关的病死率均低与不放疗者，P<0.0001。这可能是由于不放疗的患者接受了更多的含蒽环类的化疗。

放疗靶区、剂量和放疗技术的变化

放疗靶区发生改变放疗的照射野在最早的单纯放疗年代是全淋巴结或次全淋巴结照射，放疗范围包括了双侧颈部、腋下、纵膈、腹膜后、髂血管和腹股沟淋巴结以及脾脏，照射野大且剂量偏高，一般为45Gy或以上。大面积较高剂量的放疗带来的长期毒性不容忽视，主要是心血管疾病的发生率增加和第二原发肿瘤。后来随着综合治疗的开展，放射野逐步缩小，剂量逐渐降低。放射野逐步缩小为区域野、累及野和2007年欧洲提出的累及淋巴结的照射（involved noderadiotherapy, INRT）以及2013年美国提出的累及部位照射（involved site radiotherapy，ISRT），其共同点就是不断缩小的照射野。而在初步的研究中可以看到，照射野的缩小并没有造成照射野内和野边缘局部复发的增加，提示放疗范围的缩小并不影响局控。

放疗剂量在逐步降低 2011年发表的一项大样本的III期随机临床试验中，1001例患者中，低度恶性的中高度恶性的非霍奇金淋巴瘤各有361例和640例、低度恶性组患者随机分入24Gy和40-45Gy剂量组，640例中高度恶性组的患者随机分入30Gy和40-45Gy的剂量组。结果发现，无论在恶性程度高低，低剂量组与高剂量组的OS、PFS和LC均无统计学差异，提示放疗的剂量在之前的40-45Gy的基础上可根据恶性程度的高低，分别降低到30Gy和24Gy。但这项研究的不足在于部分患者时单纯放疗或挽救放疗，缺乏详细的化疗资料，大部分患者未应用利妥昔单抗。

放疗技术在逐渐提高近十多年来放疗的技术不断的进步，给整个放疗带来了很大的变化。三维适形和调强放疗技术在实体瘤中的广泛应用以取得了很好的结果，随着放疗范围的不断缩小，淋巴瘤的照射野也愈来愈趋向实体瘤的照射野，因此三维适形和调强技术也普遍地应用与淋巴瘤的放疗中，带来的变化是放疗靶区剂量的分布更加均匀，正常组织受到的剂量尽可能地被降低。而且近几年质子放疗在淋巴瘤中的应用也不断地在探索中。质子放疗对于治疗靶区覆盖的适形性和均匀性较光子线更优，且正常组织的受照剂量极低。在一项霍奇金淋巴瘤质子放疗的研究中，分析了心脏和其各个亚结构的照射剂量后发现质子调强放疗可以极大地降低心脏和其亚结构的放疗剂量，从而很好的保护了心脏，使得以往一直被诟病的放疗长期毒性之一心血管疾病发生率能大大地降低。另外呼吸控制装置使得呼吸对放疗靶区移动度的影响也降到了尽可能低的水平，从而减少了正常组织尤其是心肺的照射剂量。

综上所述，在保证疗效的基础性，放疗靶区的不断缩小，剂量的不断降低，放疗技术的发展，使得放疗的毒性进一步降低。

作者：马学军