放射免疫疗法：Bexxar 和 Zevalin

Jalksoni

http://www.dxy.cn/bbs/topic/1395100?keywords=放射免疫治疗
http://www.lymphomation.org/compare-bexxar-zevalin.htm


B-cell NHL的放射免疫治疗
2002年2月，90Y-ibritumomab tiuxetan（Zevalin，IDEC Pharmaceuticals Corp.，San Diago，CA）被美国FDA批准上市，这是第一个上市的用于肿瘤治疗的放射性单抗。2003年6月，另一个用于治疗B-cell NHL的放射性单抗治疗剂131I-tositumoma(Bexxar，Corixa&GlaxoSmithKline)也被批准上市，标志着B-cell NH的放射免疫治疗仍方兴未艾。本文拟以Zevalin和Bexxar为例，对B-cell NHL的放射免疫治疗加以综述。
1. B-cell NHL的现状 NHL是一种常见的恶性肿瘤，全球病例已超过1,000，000，而且每年都有50,000~60,000的新病例出现，在美国该病已在肿瘤致死率中排第五位，且80%以上都是B-cell 起源的，即B-cell NHL。
根据恶化程度， B-cell NHL可以分为低度(如小淋巴细胞型，滤泡性细胞型等)、中度(如弥散大细胞型等)、高度(如成淋巴细胞型，Burkitt’s等)三个等级。低度的B-cell NHL往往表现为惰性过程，即对许多治疗有缓解，但不可避免的产生复发。对这一时期的B-cell NHL主要是放疗，和单因子的化疗和免疫治疗(如氮芥，环磷酰胺，强的松，或美罗华)以及联合化疗(如COP、CHOP和CHOP美罗华联用)。临床研究表明，放疗和单因子化疗，缓解率可以达到50~70%，而联合化疗缓解率可以达到70~100%。中度和高度恶化的B-cell NHL的主要治疗方式是联合化疗，缓解率可以达到50~60%，但相当多的病人复发，对复发的病人采用大剂量化疗和干细胞移植，但仍有40%的病人对传统的治疗无效。为此，需要寻求新的治疗方式， RIT便是其中之一。
2. RIT的基本概念 RIT是通过针对肿瘤特异或相关抗原的单克隆抗体携带的放射性核素来实施细胞毒作用的一种肿瘤治疗模式，在此，单抗的主要作用是作为载体，同时本身也能通过促细胞调亡作用、ADCC、CDC等途径产生细胞毒作用。另外，靶抗原的性质也决定了RIT的有效程度，这样，单抗、靶抗原、放射性核素的选择，就是RIT成功与否的关键。
2.1单抗 传统的多克隆抗体，由于不具特异性，因此不适用于RIT。通过杂交瘤技术产生的单克隆抗体，能够特异的与靶抗原结合，成为理想的药物载体。但这种单抗多为鼠源的，容易引起人抗鼠抗体(HAMA)反应，大大降低了治疗效果。基因工程的发展使人源化抗体成为可能，第一代人源化抗体为人鼠嵌合抗体，即鼠源的可变区加人源的恒定区；第二代为CDR嫁接抗体，即3个重链CDR和3个轻链CDR区为鼠源的，其余为人源的。尽管人源化抗体仍有部分抗原性，并能在部分病人体内产生人抗嵌合抗体反应(HACA)和人抗人抗体反应(HAHA)，但与鼠源性抗体相比，抗原性已经大大降低了。
2.2肿瘤特异或相关抗原 RIT中靶抗原的选择是很重要的。理想的情况是，靶抗原只在肿瘤表达，而不在或很少在正常组织表达。实际上，许多靶抗原，包括B-cell NHL的靶抗原都不是特异的，除在肿瘤细胞表达外，还在部分正常组织表达，尽管表达水平比较低。因此，实际的靶抗原都只是肿瘤相关的，是相对特异的。表1种列出了B-cell NH的一些重要的靶抗原及其放射性标记和未标记单抗，其中CD20是目前研究最多的。
CD20仅在前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、成熟B淋巴细胞及激活B淋巴细胞中表达，而在浆细胞、淋巴多能干细胞的膜以及其他组织均不表达，而且在人体血清中无游离CD20存在。细胞表面的CD20数量较多，且CD20的抗原表位较暴露，易与抗CD20的抗体结合。CD20与抗体结合后不会发生改变或内化，相对稳定，并可产生多种形式的细胞毒作用。更重要的是，多数B系恶性肿瘤患者都有CD20的高表达：B细胞淋巴瘤患者中90%为CD20阳性，B细胞急性淋巴白血病（ALL）的CD20阳性约为50%；B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）CD20通常为阳性，但是与其他B细胞恶性瘤相比表达量相对低一些。由此可见CD20是治疗B细胞淋巴瘤理想的选择性药物作用靶点。

3. 与免疫治疗相比，RIT的优势 与裸单抗和免疫毒素相比，单抗－核素复合物不仅能通过凋亡、ADCC、CDC实施细胞毒效应，而且可以通过射线直接杀灭肿瘤细胞。更重要的是，这种细胞毒效应不需要单抗和靶抗原直接接触，即具有远程效应，可以杀灭肿瘤深部细胞。
4. 非溶髓和溶髓RIT 在将放射性传递到肿瘤时，有两种方案：非溶髓（或低剂量）和溶髓（高剂量）RIT。在非溶髓RIT中，所给放射性剂量不至引起骨髓溶解，骨髓抑制是唯一明显的后果，并表现为剂量限制毒性。这种毒性通常在治疗后2~3周出现，4~8周达高峰，12周之内完全恢复。在溶髓RIT中，所给剂量相当大，几乎肯定引起骨髓溶解，因此，需要进行自体干细胞移植。
5. 单独用RIT治疗B-cell NH
5. 1 Ⅰ/Ⅱ期临床 已有好几种放射性单抗进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，主要是考察抗体的靶向性能、药代动力学和MTD的确定。其中大多数单抗是针对CD系列抗原的，如CD37（MB-1 mAb ）、CD 21(OKB7 mAb)、CD20(B1，IF5，2B8 mAb)、CD22(LL2 mAb)。
目前，只有两种单抗报道了非溶髓单剂量MTD：131I-tositumomab(Bexxar)和90Y-ibritumomab tiuxetan(Zevalin)。前者MTD为全身75cGy，后者对血小板≥150，000／mm3的病人为14.8MBq/kg(0.4mCi/kg)，对血小板100，000~149，000/mm3的病人为11.1MBq/kg (0.3mCi/kg)。溶髓RIT中，对于131I-anti-CD20和131I-anti-CD37的MTD为：肺部2，725cGy。
即使在非溶髓RIT中，利用131I、90Y、186Re、67Cu等标记的不用单抗的抗肿瘤就取得了较好的效果。ORR为30~80％，CR为10~50％。而在溶髓RIT中，ORR甚至可以达到95％。
在非溶髓RIT中，对低度NHL治疗的ORR要高于中度NHL，例如，利用131I-anti-B1治疗低度NHL，ORR和CR分别为100％和77％，而对于中度NHL，分别为43％和14％；而在溶髓RIT中，对低度NHL和中度NHL的ORR和CR差别不大。
利用放射标记单抗治疗，即使一次给药，其ORR和CR也高于利用非标记单抗的多次给药的ORR和CR。例如，在低度NHL病人中，利用未标记的嵌合anti-CD20单抗治疗，375mg/m2/周，给药4周（总量1，500mg/m2），其ORR为50％，而CR仅为6％。与此相比，用90Y-ibritumomab tiuxetan治疗，ORR为82％，CR为27％。在其他单抗中，也是如此。
5.2 Ⅱ／Ⅲ期临床 在过去的3、4年中，B-cell NHL的RIT进行了很多Ⅱ／Ⅲ期临床试验。目前为止，只有两个抗体进行了Ⅱ／Ⅲ期临床试验：131I-tositumomab（非溶髓和溶髓RIT）、90Y-ibritumomab tiuxetan（非溶髓RIT）。分述如下：
5.2.1 131I-tositumomab的非溶髓RIT的Ⅱ／Ⅲ期临床研究 Vose等利用131I-tositumomab对化疗耐受／复发的低度、转化NHL病人进行了多中心Ⅱ期临床研究，以评估其治疗的有效性、最大剂量和安全性。研究表明，全身剂量达到75cGy（血小板数在100，000~149，000的病人为65cGy），缓解率为57%，平均生存期为9.9个月。完全缓解率为32%，平均生存期为19.9个月。治疗是可忍受的，基本的毒性是血液毒性，有1例患者出现HAMA反应。

Jalksoni

Kaminski报道了131I-tositumomab治疗化疗复发低度和转移低度 NHL患者的关键病例。目的是为了评价其安全有效性，并与持LQC患者作比较。131I-tositumomab治疗后65%缓解，而LQC治疗后只有28%缓解（P<0.001）。前者的完全缓解率为20%，后者仅为3%（P<0.001）。前者完全缓解患者的平均生存期大于47个月，后者为6.1个月。
131I-tositumomab的Ⅱ／Ⅲ期临床研究表明，对于低度、转移NHL的各个时期的患者，全身75cGy（MTD）的剂量是安全、有效的。
5.2.2 90Y-ibritumomab tiuxetan的非溶髓RIT的Ⅱ／Ⅲ期临床研究 Wiseman等[9]在复发低度和转移低度NHL患者中评价90Y-Ibritunomab的安全有效性，所用剂量为11.1 MBq。总缓解率为83%（37%完全缓解，6.7%不确定完全缓解，40%部分缓解）。毒性主要为血液毒性，且为暂时和可逆的。
Witzig等[10~12]报道了90Y-Ibritunomab和rituximab在复发低度、滤泡型和转移NHL患者中疗效的Ⅲ期临床随机试验。90Y-Ibritunomab随机试验组患者先给以185 MBq的111In-Ibritunomab作为示踪，以评价剂量。第7天给以14.8 MBq/kg的90Y-Ibritunomab。Rituximab随机试验组患者接受rituximab的标准治疗疗程（375mg/m2/周´4）。最终结果显示，90Y-Ibritunomab组缓解率为80%，而rituximab组为56%（P=0.002），完全缓解率分别为30%和16%（P=0.04）。
5.2.3 131I-tositumomab的溶髓RIT的Ⅱ／Ⅲ期临床研究 Press等在25例复发B-cell NHL患者中结合自体干细胞移植进行了溶髓剂量的131I-tositumomab的Ⅱ期临床研究。缓解率为86%，完全缓解率为76%，平均生存期大于3年。即使在中度恶化的NHL患者中，溶髓治疗仍然有很高的缓解率和完全缓解率。
尽管131I-tositumomab的溶髓RIT试验数据仍有限，并且是非随机的，但Press等的研究仍然显示，对于低度复发的B-cell NHL患者，应用相同的放射性抗体(131I-tositumomab)，相对于非溶髓RIT而言，溶髓RIT具有更高的缓解率和更长的生存期。
6. 展望
放射免疫治疗正成为治疗B-cell NHL，特别是低度、转移NHL的重要的治疗模式。虽然也存在许多局限性，但随着科学的发展，会不断的得到完善。与其它治疗方式联合使用，往往能取得更好的治疗效果。

橙色雨丝

Bexxar已经因为用的人太少而退市了。

Jalksoni

我也看到应用比较局限。退市的情况能给予进一步说明吗？

Jalksoni

下面的报道可能说明这种方案目前不流行的原因之一

Zevalin可延长滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期2年

乔治亚州亚特兰大2007年12月11日报道，荷兰Anton Hagenbeek博士在美国血液学会第49次年会上表示，意在巩固晚期滤泡性淋巴瘤缓解的随机放射免疫疗法试验显示单剂Zevalin（90Y-替伊莫单抗；Cell Therapeutics Inc.）改善无进展生存期2年以上，这一结果值得关注。表明放射免疫疗法是治疗滤泡性淋巴瘤的最佳单剂。

然而令人讽刺地是，就在该结果公布前数天，美国政府宣布放射免疫疗法（包括Zevalin和Bexxar）的补偿从2008年1月1日起减少到每次大约$16,000左右。而每次治疗的成本大约是$30,000。

由于放射免疫疗法操作复杂且技艺要求高，因此在美国并未普遍采用。而这一规定将使医院每次损失大约$10,000，这是医院无法承受的，这样医院将彻底放弃使用放射免疫疗法。

Zevalin含由一个钇90放射组成的抗CD20单克隆抗体，进入体内后会搜索并只锁定淋巴细胞，因而放射会直接针对目标，这就减少了对正常组织的毒性。该产品为Biogen Idec原研，Cell Therapeutics负责在美国销售而Bayer Schering Pharma负责在世界其他地区销售。Zevalin在欧洲和美国上市多年，用于治疗复发和顽固性滤泡性淋巴瘤。现在已经递交新的申请扩大适应证，增加化疗后巩固首次缓解。

该试验比较Zevalin单一治疗414位一线化疗（方案由医生决定，包括CVP、CHP、氟达拉滨、苯丁酸氮芥和利妥昔单抗）后达到部分或完全缓解的晚期（阶段3或4）滤泡性淋巴瘤患者。中位数无进展生存期是主要终末点，Zevalin组为37个月，而对照组是13.5个月（P < .0001）。

由于中位数随访时间只有3.5年，因此目前没有总体生存期的数据。迄今为止，只有11位患者死亡－Zevalin组6人（1例中性白细胞减少性脓毒症，1例胰腺癌、1例急性髓细胞样白血病和3例进行性疾病），对照组5人（1例脓毒症，4例进行性疾病）。

Zevalin组中化疗后完全缓解的患者的中位数无进展生存期是54.6个月，而对照组的中位数无进展生存期是29.9个月（P = .01）。而对于部分缓解患者，Zevalin组的中位数无进展生存期是29.7个月，对照组的中位数无进展生存期是6.3个月（P = .0001）。

在Zevalin巩固治疗后，78/101位（77%）部分缓解患者转为完全缓解，而对照组只有17/97位（17.5%）患者转为完全缓解。总计87％接受Zevalin后缓解的患者，76％达到完全缓解，其他11％的完全缓解未经证实。

以前采用自体干细胞移植术的试验报告部分到完全缓解的转换率分别是41%，38%和69%，因此本研究中77%的转化率表明效果很好。

研究人员还采用实时定量多聚酶链反应（RQ-PCR）测量了分子水平的缓解，发现使用Zevalin的患者中90％由RQ-PCR阳性转为RQ-PCR阴性，这和无进展生存期的大幅度延迟有关。90％的患者甚至在分子水平也无任何疾病迹象。治疗的耐受性好且两组患者的生活质量相似。

不良反应主要为血液毒性，Zevalin治疗5周和6周后分别出现血小板和中性白细胞计数下降；67％用药患者出现3/4级中性粒细胞减少症。此外还有少数感染发生，Zevalin组和对照组分别有16位（8％）和5位（2％）患者出现3或4级感染。

最后，Dr Hagenbeek肯定了Zevalin的疗效。而美国专家表示了对新的医疗保险制度的不满，希望政府能对放射免疫疗法给予支持。