造血干细胞移植在治疗鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤中的应用

安，释然 · 发表于 2014-3-21 15:37:46

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是以结外侵犯为主要表现，多数来源于NK细胞，有时候来源于细胞毒性T细胞的一种侵袭性淋巴瘤，因主要以鼻腔、鼻咽等上呼吸消化道受累为主要部位，故命名为ENKTL。历史上曾被冠以“血管中心性T细胞淋巴瘤”、“恶性中线网状内皮增生”、“致死性中线性肉芽肿”、“血管中心性免疫增生病”等名字。病因并不清楚，但通常认为其发病与EB病毒感染有密切关系。发病以亚洲、拉丁美洲更为多见，通常成人起病，男性多见。病理上以血管破坏、组织坏死为主要特点，典型的免疫表型为CD2+、CD7+、膜表面 CD3-、胞浆CD3 ε+、CD16+、CD56+、CD57+、细胞毒性分子（如粒酶B、TIA1、穿孔素）通常阳性。临床上鼻腔阻塞、流涕、局部肿物浸润所引起的相关症状最为常见，鼻咽、副鼻窦、口咽、口腔、硬腭等上呼吸消化道受累最为常见。少数情况下以上呼吸消化道外起病，即所谓的鼻外型，可以出现皮肤结节、溃疡，肠道穿孔、阻塞等，但此类患者尽管没有明确鼻部症状，但是鼻内镜活检等检查常常发现鼻部存在病变，这提示真正的鼻外型可能非常罕见。

ENKTL是一种侵袭性淋巴瘤，预后较差，5年生存率仅有30%～40%。但是近些年来，随着以门冬酰胺酶为主的化疗方案的应用以及放疗技术的提高，ENKTL的预后有了明显改善，5年生存率提高到50%～60%。LDH水平、有无B症状、体能状态、淋巴结有无受累、分期、EBV-DNA拷贝数、Ki-67指数、有无骨骼受累以及淋巴细胞的数目等均有预后提示作用，部分低危患者可获得长期存活。然而，作为一种异质性较强的肿瘤，仍有一部分患者通过常规的化疗、放疗仍难以取得满意疗效，此时造血干细胞移植（HSCT）成为改善患者预后的有效手段。

由于ENKTL即便在亚洲与拉丁美洲也不多见，所以目前关于HSCT方面的研究都为回顾性研究，而且多数没有对照，入组标准、移植前处理、移植流程也不一致，结果各异，本文简要介绍目前HSCT治疗ENKTL的研究进展。

自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植（AHSCT）的先决条件是骨髓没有受累。单纯从骨髓病理判断可能会检测不到微小的骨髓受累，CD56免疫组化染色对判断是否受累有帮助，但骨髓受累时可以出现CD56抗原丢失。EBER的检测灵敏度更高，因此ENKTL的骨髓标本都应该进行EBER原位杂交检测。只有EBER阴性的患者才能进行AHSCT。

有文献回顾性总结了58例关于AHSCT治疗ENKTL的效果，主要是来自韩国与日本学者的研究结果，发现移植前状态是影响移植后长期生存的唯一因素，处于缓解状态（不管是CR1或者CR2）的患者比非缓解状态的患者具有生存优势，移植相关死亡率为9%。另外一项来自韩国多中心研究显示，47例AHSCT的患者5年生存率为56%，而同期非移植对照组为48%，两组未达显著差异。而对于处于CR的患者，AHSCT后的5年疾病特异生存率有显著差异（AHSCT患者为87.3%，非AHSCT患者67.8%；P = 0.027）；而对于高危（NKIPI≥2分）患者，AHSCT也具有生存优势的趋势（5年疾病特异生存率 100% vs.51.2%；P =0.053）。我国天津大学附属肿瘤医院的一项单中心研究中， 22例ENKTL患者进行AHSCT，其中I、Ⅱ期10例，Ⅲ、Ⅳ期12例。中位随访时间64个月， 5年总生存79.3%，5年无病生存率36.4%，临床分期、B症状以及IPI是影响预后的相关因素。尽管没有同期非移植患者作为对照，但同其他研究相比，该研究的AHSCT疗效仍然令人侧目。我们中心2008年9～2012年12应用AHSCT治疗20例ENKTL患者，其中I、Ⅱ期13例，Ⅲ、Ⅳ期7例，中位随访时间32个月，复发死亡3人，预计中位生存时间57月。

总之，尽管相关的研究不多，且均为回顾性小样本研究，但仍然能找到目前AHSCT在ENKTL中的地位。对于早期低危的患者，联合放化疗能够取得与AHSCT相媲美的疗效，所以AHSCT用于治疗这部分患者的指证不强。而移植前如果没有取得CR，AHSCT的疗效又不尽如人意。但对于取得CR的患者，不管是CR1还是CR2，AHSCT相比于联合放化疗均有生存优势，对于高危的患者（NKIPI≥2分，EBV-DNA拷贝数高等），AHSCT相比联合放化疗也显示出一定的优势。因此，目前AHSCT主要用于治疗取得CR1的高危患者，或者取得CR2的患者。当然由于新药（比如培门冬酶）以及新的化疗方案（比如SMILE）的出现与应用，AHSCT是否优于这些新的治疗手段，还有待于设计完好的临床试验来验证。

异基因造血干细胞移植

有研究回顾性分析了28例进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗NK细胞恶性肿瘤的患者，其中23例采取清髓性移植、5例采取减低预处理剂量（RIC）移植，其中8例来自骨髓，20例来自外周血；供者方面26例来自同胞供者，3例来自无关供者。中位随访34个月，2年总生存以及无进展生存率分别为40%、34%。14%患者出现3～4级的急性GVHD，清髓性和RIC移植相关死亡率分别为30%、20%。在这28例患者中，有19例（68%）患者处于疾病活动期。在这项研究中，性别、分期、移植前疾病状态、预处理方案以及GVHD均未对生存产生显著差异，唯一影响无进展生存的一个指标是年龄＜40岁。

另外一项回顾性研究中，12例ENKTL患者进行了allo-HSCT，其中75%采取了清髓性而25%采取RIC移植，67%患者处于IV期。造血干细胞来源包括5例脐血、4例骨髓、3例外周血。在中位随访16个月后，3年总生存与无进展生存分别为55%、53%，移植相关死亡率为8%。

基于以上这些有限的研究，没有很强的证据推荐allo-HSCT作为ENKTL的一线治疗。但对于播散期或者鼻外型、或者NK细胞白血病患者来说，常规放化疗的疗效通常比较差，这时候如果有合适的供者，allo-HSCT是值得考虑的有效治疗手段。但合适的清髓性预处理方案仍然不清楚，非清髓预处理的疗效以及GVL效应目前同样有待于进一步研究。不同来源的造血干细胞，如脐血、骨髓、外周血，对疗效的影响依然需要进一步的研究确认。

造血干细胞移植治疗的副作用

HSCT对患者的影响主要来自于预处理的并发症以及移植后GVHD的出现。目前不管自体还是异基因造血干细胞移植的预处理方案，并没有一个明确的标准，包括TBI在内的各种预处理方案都可采用。因此，各种预处理的并发症都可能出现，包括白内障、甲状腺功能异常、生育功能障碍、肺损伤、黏膜炎、心脏毒性、VOD、继发肿瘤等。GVHD主要发生于allo-HSCT后，与其他肿瘤allo-HSCT后的GVHD并无明显不同，急慢性GVHD均可出现，包括皮肤、口腔、胃肠道、眼、肝脏、肺、关节、生殖道等部位均可受累。由于多数患者在HSCT前已经接受放疗治疗，因此由于放疗和GVHD的叠加作用，多数患者的粘膜损伤更为突出。

此外由于不少ENKTL患者年龄较轻，HSCT对于生育的影响也值得注意。如果预处理采用了TBI，多数患者的生育功能会受到一些影响，女性患者多数长期闭经，少数在TBI数年后可以恢复月经，男性患者的睾酮水平下降，精子生成受影响，多数丧失生育功能。包含环磷酰胺的预处理方案也会对患者的生殖系统产生较大的影响，多数患者出现不孕不育。而allo-HSCT后cGVHD可出现女性患者阴道狭窄、溃疡，影响患者的性生活和生育，目前已经被纳入cGVHD的评分系统。因此，对于年轻、有生育要求的患者，HSCT对于生育系统的影响必须考虑在内。

作者：首都医科大学附属北京同仁医院血液科丛佳王景文

来源：《肿瘤医学论坛》201403期淋巴瘤频道