外周T细胞淋巴瘤患者的造血干细胞移植

安，释然

   

      外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)在西方国家大概占所有非霍奇金淋巴瘤的10-15%，而在我国的发病率明显高于西方国家, 约占非霍奇金淋巴瘤的25%左右。PTCLs是一组异质性的恶性肿瘤，侵袭性强，传统化疗疗效不佳，对于初治及复发难治患者目前均无标准治疗方案，因此多年来一直在尝试采用大剂量化疗(HDT)联合自体造血干细胞移植(auto-SCT)及异基因造血干细胞移植(allo-SCT)来改善患者的预后。尽管近年来采用SCT治疗PTCLs的报道并不少见，但多为回顾性研究，结果提示HDT联合auto-SCT可能使其中某些特定病理类型比如间变大细胞淋巴瘤(ALCL)患者获益；而大部分其它类型的患者并无明显获益，仍会出现移植后复发的问题。而allo-SCT则可利用移植物抗淋巴瘤(GVL)效应来克服化疗耐药问题，但目前关于其用于治疗PTCLs的报道为数不多，提示allo-SCT可使部分患者明显获益，尽管存在治疗相关死亡(TRM)，但仍有半数以上患者可获得长期的疾病控制甚至治愈。采用减低剂量的预处理方案可降低TRM，并可用于年龄偏大的患者。但目前随着新的药物的涌现，SCT对于PTCLs患者的意义更加难以评估，为此德国高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤工作组发起了关于auto-SCT及allo-SCT治疗PTCLs患者的首个随机对照临床研究，结果值得我们期待。

自体造血干细胞移植：一线巩固治疗

        由于PTCLs预后差，且一线治疗缓解后复发率高，目前有许多回顾性或非随机对照的前瞻性研究来评价auto-HCT在其治疗中的地位和作用，但尚无前瞻性随机对照研究的报道。

        Reimer等纳入了83例初治PT/NKCL患者一线接受auto-HCT作为巩固治疗, 中位随访33个月，3年PFS及OS分别为36%和48%，本研究认为高IPI患者可能并未从auto-SCT中获益。Mercadal等纳入了41例初治PT/NKCL患者的研究结论也认为一线巩固移植的地位仍有待进一步明确。

        Corradini等报道了来自意大利多中心的研究结果，此研究共纳入62名初治PTCLs患者接受HDT联合auto- SCT作为一线治疗缓解后的巩固治疗。其中31%的患者为ALK+ ALCL，71%的患者淋巴瘤国际预后指数(IPI)≥2。中位随访76个月，12年无疾病进展时间疾病(PFS)及总生存时间(OS)分别为30%和34%，而除外ALCL患者后PFS降至仅18%。D’amore等纳入了166例初治外周T/NK细胞淋巴瘤(PT/NKCL)患者，中位随访60.5个月，5年PFS及OS分别为44%及51%。亚组分析显示ALK-ALCL疗效最佳，5年PFS及OS分别为61%和70%；血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)及外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)次之，5年PFS及OS分别为47%及52%、38%及49%。其中肠病相关T细胞淋巴瘤(EATCL)5年PFS及OS分别38%和48%，优于既往文献报道。

        在NCCN指南中将HDT联合auto-SCT作为除外ALK+ALCL外其它类型晚期PTCLs患者一线治疗后的巩固治疗可选择的手段之一。

        根据既往文献报道，尚无前瞻性随机对照研究证实HDT联合auto-SCT作为PTCLs一线治疗后的巩固治疗可使患者明确获益，但可根据临床情况选择合适的患者进行尝试。

复发难治患者的挽救治疗

        HDT联合auto-SCT已成为复发难治的侵袭性B细胞淋巴瘤的标准挽救治疗，可使40%～50%的患者获得长期的无病生存。在复发难治PTCLs患者中也常采用此方法作为挽救治疗，但目前尚缺乏前瞻性随机对照研究结果的支持。一些回顾性研究报道，由于存在患者特征、预后因素、随访时间及研究的选择偏倚等因素，结果差异较大，3～5年的PFS从9%～49%不等。来自斯坦福大学单中心研究结果显示auto-SCT作为复发后患者的挽救治疗，5年OS为36%，而作为首次缓解后巩固治疗，5年OS可达76%。

        有些研究提示ALCL与其他类型相比更能从auto-SCT中获益。来自于欧洲淋巴瘤工作组血液及骨髓移植中心的纳入146例复发难治AITL患者的研究显示auto-SCT前达完全缓解(CR)者4年OS及PFS分别为78%及56%，提示AITL患者也可能从中获益。

        总之，HDT联合auto- SCT在复发或原发耐药患者中的治疗地位也尚未明确。HDT联合auto- SCT可使对化疗敏感的首次复发的一小部分患者获益。ALCL和AITL的患者有可能从挽救移植中获益，而其他类型复发的PTCLs患者移植后复发率较高，则需要考虑选择其它，如allo- SCT或参加新药的临床研究等方法。

异基因移植

        通常选择allo-SCT治疗的患者比选择auto- SCT患者的分期更晚，之前治疗的周期数更多，且常伴有骨髓侵犯，但也常常更为年轻，合并症更少。既往文献报道显示接受allo-SCT治疗的患者较接受auto-SCT治疗的患者相比复发率更低，但TRM较高也会影响患者的生存获益。目前仅有少数文献报道旨在评估allo-SCT在治疗复发难治PT/NKCL患者中的地位，且尚无一线巩固治疗的报道。目前较大样本的回顾性研究报道来自于LeGouill等，共纳入77例各种亚型的PT/NKCL患者，其中84%为PTCL-NOS、ALCL和AITL，中位随访43个月，5年PFS和OS分别为53%和57%。OS依病理亚型不同差异大，其中AITL为最佳(5年OS达80%)，接下来分别是PTCL-NOS(5年OS为63%)、ALCL(5年OS为55%)。其中大部分患者之前接受过中位数为2个方案的化疗(1～5个)，25%的患者既往接受过auto-SCT。移植前达CR的患者5年OS可达69%。其中74%的患者接受清髓性allo-SCT，1年及5年的TRM率分别为32%和34%。

    提示在复发难治甚至初治的预后极差的PTCLs患者可考虑尝试行allo- SCT治疗。

治疗对患者生育方面的影响

        通过化疗乃至HDT联合auto- SCT及allo-SCT可使部分患者获得长期生存甚至治愈，在其中不乏处于生育年龄的患者。之前接受含有烷化剂的化疗方案对于育龄女性来说可引起卵巢早衰(POF)从而降低卵泡储备能力。有研究表明在接受以烷化剂为基础的化疗后有超过80%的女性患者会出现POF进而引发不孕不育，故化疗前应告知育龄期患者化疗可能影响其生育功能，对有生育要求的患者来说可向生殖专科医生咨询，并参考其意见和建议。部分患者可使用药物促排卵后行体外受精，再将胚胎冷冻,而整个过程需要一段时间，并不适用于高度侵袭性需要马上治疗的淋巴瘤患者；还    有部分患者可考虑化疗期间使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)来保护卵巢功能。

        关于常规化疗对患者性生活影响的研究则更少。有文献报道女性霍奇金淋巴瘤(HL)患者在治愈后65%的人存在性生活的减少以及56%的人存在性兴趣减低的情况。对HL患者的研究还发现患者的性功能与POF、心理压力以及社会活动中角色的转换等均有关。患者在面对性生活障碍时还可能引发不良情绪，如苦恼、抑郁、焦虑以及自尊心得降低等可进一步加剧性功能障碍，由此形成恶性循环。

小结

        PTCLs尚无标准一线治疗，对于复发难治患者的治疗也存在争议。针对HDT联合auto-SCT的治疗方案目前尚无随机对照的临床研究的结论。对于首次治疗缓解的患者作为一线巩固治疗应用于所有类型PTCLs证据尚不充分，应结合患者的临床情况及意愿进行综合分析；对于复发难治患者选择auto-SCT治疗获益尚有限，有相当一部分患者会在治疗结束后2年之内出现疾病复发。但对ALCL和AITL患者在复发后首次获得CR后选择auto- SCT作为挽救治疗取得了较好疗效，除外这两种病理类型外其它类型的患者或复发后非首次获CR者要选择此方案还需再探讨。allo-SCT治疗的地位也尚未明确，在复发难治及初治的预后极差的PTCLs患者可考虑尝试。

        今后还需设计前瞻性随机对照研究来评价SCT在治疗PTCLs中的地位和作用，建立精确的临床病理预后模型以提供患者根据危险分层的治疗方案，选择高危及合适的患者进行SCT的治疗。

        关注化疗乃至SCT对淋巴瘤患者生育影响的文献较少，随着治疗手段及方法的不断进步，越来越多的患者被治愈，患者对于生育方面的考虑及要求也会越来越多，今后也希望会有越来越多的医生及学者关注此方面的问题，从而带给患者更高质量的生活。

作者：北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科  张晨 王小沛 朱军

来源：《肿瘤医学论坛》201402期淋巴瘤频道

转自：肿瘤医学论坛